Q3B_新药制剂中的杂质.pdf

新药制剂中的杂质 ICH 三方协调指导原则 在2002 年2 月5 日ICH 指导委员会上进入ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方管理当 局采纳。 目 录 1 介绍 1.1 本指导原则的目的 1.2 背景 1.3 本指导原则的适用范围 2 报告的说明和讲解产物的控制 3 分析方法 4 各批次产品降解产物含量的报告 5 规范中所列的降解产物检查项目 6 降解产物的界定 7 术语 附件1：新药制剂中降解产物的阈值 附件2 ：申报中对降解产物进行鉴定和界定报告的实例 附件3：降解产物鉴定和界定判断图 新药制剂中的杂质 1 介绍 1.1 本指导原则的目的 本文件为新药制剂在注册申请中，对其杂质含量和界定提供指导，制备该新药制剂所用 的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。 1.2 背景 本指导原则为ICHQ3A （R ）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂 质”应被视为基本准则；如必要，也应遵循ICHQ3C “残留溶剂”指导原则。 1.3 本指导原则的适用范围 本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋型剂和/或包装容器的反应产 物（本原则统一称为“降解产物”）。一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不 需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICHQ6A “规范”指导原则） 本原则不包括从新药制剂的赋型剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不包括用于临床研 究开发阶段的新药制剂。以下制剂不在本原则指导范围内：生物与生物技术产品、缩肽、寡 聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。另外也不 包括：（1）外源性污染物，不应该存在于新药制剂中，可以用GMP 来控制的；（2 ）多晶型； （3 ）对映体杂质。 2 报告的说明和降解产物控制 申报者应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。该综述应 包括对制剂中可能的降解途径和因赋型剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。另 外，申报者还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研制过程 中生产的批次和拟上市生产批次的试验结果。应对不属于降解产物的杂质（如来自于原料和 赋型剂产生的杂质）进行说明。应将拟上市生产的有代表性批次中的杂质概况与用于研究开 发的批次作比较，它们之间存在的任何差异都应进行讨论。 在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物，如果大于（＞）附录 1 中给出的鉴定阈值，则应对其作鉴定。若无法鉴定某一降解产物时，则应在注册申请中说明： 实验室对鉴定该物质已做过努力，但未成功。 不大于（≤）阈值的降解产物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产 生毒性药理作用的降解产物，虽然不大于（≤）鉴定阈值，仍应建立分析方法。在特殊情况 下，可以根据拟上市生产中所获得的经验，及一些技术因素（如：最大产量，药物原料与赋 型剂的低比例，或使用源自于动植物粗制品的赋型剂）对阈值作合理的调整。 3 分析方法 注册申请文件中应有证据证明分析方法是经过论证并适用于降解产物的检测和定量（见 ICHQ2A 及Q2B 分析论证指导原则）。尤为重要的是，应能证明分析方法具有检测特定或非 特定降解产物的专属性。必要时，还应包括对放置在相对强烈条件（光、热、湿、酸/碱和 氧化）下的样品所进行的分析方法论证。当分析方法揭示除降解产物以外还存在其他色谱峰 （如：原料药，原料药合成时引入的杂质，赋型剂和由赋型剂产生的杂质），这些峰需在色 谱图中进行标注，在论证文件中应探讨它们的来源。 分析方法的定量限度应不大于（≤）报告阈值。 降解产物的量可以用一系列的技术手段测定，包括诸如降解产物本身的响应值与合适的 参比标准品的响应值之间的比较，或与新原料药本身的响应值相比较。在控制降解产物的分 析方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行评估和鉴定。原料药可用于估测降解 产物的量。当响应因子不接近时，如果应用校正因子或实际高估降解产物的话，则仍可用该 方法。常常是基于分析方法学上的假设（如：检测相应相同）来估