胜大夫论文精选阵发性睡眠性血红蛋白尿症.doc

阵发性睡眠性血红蛋白尿症 一、前沿学术概述 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A基因（phosphotidyl inositol glycan complementation group A）突变造成的非恶性的克隆性疾病，PIG-A突变造成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）合成异常，导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括CD16、CD55、CD59等，临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。正常人体内亦可检测到多种PIG-A基因突变，但突变为多克隆，且起源于定向造血祖细胞阶段。PNH患者突变源于造血干细胞阶段，呈单克隆，或虽有多个突变，但存在一个绝对优势突变基因[1,2]。 关于PNH的发病机制，Dacie提出的所谓PNH发病的双重发病学说（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍认可和接受的假说。首先，造血干细胞在一定条件下发生突变，产生GPI缺陷的PNH克隆；其次，由于某种因素（现多认为是免疫因素），发生造血功能损伤或造血功能衰竭，PNH克隆获得增殖优势，超过正常克隆。 GPI接连的抗原多种，也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性，但两个GPI锚蛋白-CD55、CD59，由于其对补体调节中的重要作用，始终在PNH发病机制、临床表现、诊断和治疗被密切关注。CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子（DAF），通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应。起初认为CD55在PNH的红细胞溶血中有重要作用，并以此来解释PNH的红细胞对补体的敏感性。然而，单纯CD55缺乏并不能导致溶血，这在先天性CD55缺乏症患者中得到了证实。CD59又被称为膜反应性攻击复合物抑制剂（MIRL），其可以阻止C9掺入C5b-8复合物中，而阻止膜攻击单位形成，达到抑制补体终末攻击反应的作用。1990年发现了1例先天性CD59缺乏症患者，其表现出众多PNH的典型表现，如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓，因此，目前认为PNH的典型表现-血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。 PNH发生血管内溶血后产生了大量血管内游离血红蛋白，其对一氧化氮（NO）的结合力远超过氧气，使血液中NO浓度显著下降，而NO在调节平滑肌功能上有重要作用，引起平滑肌功能紊乱，导致PNH患者出现相应的症状：腹痛、吞咽困难、勃起障碍和嗜睡。 静脉血栓是PNH最重要的并发症，主要在腔静脉和颅静脉，约50%的欧美PNH患者发生过静脉血栓，且约1/3因血栓而致死。东方人较西方人更易罹患再生障碍贫血，PNH患者也以PNH/AA综合征表现多，溶血和血栓的表现要相对少些。PNH患者易形成血栓确切原因不明，但目前已知道GPI缺乏的血小板较正常血小板更易被补体激活。 由于一次静脉血栓发生就可以对PNH患者的预后产生极大影响，已有建议在PNH患者中常规抗凝治疗。回顾性研究分析表明，华法令能显著降低血栓的形成，推荐中性粒细胞中PNH克隆超过50%，血小板大于10万/dL，无其他华法令禁忌症者使用。关于抗血小板药物，如阿司匹林的应用尚无研究报道。 抗补体C5的人源化单克隆抗体Eculizumab，对C5高亲和力，能在循环中始终与C5保持结合，直至补体复合物被清除。初步临床试验表明，Eculizumab的患者耐受性良好，可以使输血量显著减少直至停止，并使血象恢复至基本正常水平。目前人们的担忧是，Eculizumab的使用保护了大量PNH细胞，使之避免被破坏，停药后易出现疾病复发和血象波动[3]。但是，再次使用Eculizumab仍然有效，且反复多次使用Eculizumab后患者的网织红细胞、结合珠蛋白能逐渐恢复正常，Eculizumab似乎可以完全终止溶血[3]。如何设计合理有效的Eculizumab使用临床方案，避免治疗中出现的波动，良好控制病情值得期待。 也有设计应用人工的糖化脂质（Prodaptin）重新将CD59锚接于细胞膜上，现已有初步的体外试验和小鼠动物试验结果，发现Prodaptin可以将CD59锚接于细胞膜，并且能够让细胞恢复对补体的抵抗力[4]。 参考文献 Hu R, Mukhina GL, Paiantadosi S, et al. PIG-A mutation in normal hematopoiesis. Blood, 2005, 105: 3848-3854.  HYPERLINK /entrez/query.fcgi?db=pubmedcmd=Searchitool=pubmed_AbstractPlusterm=%22Luzzatto+