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序列比对 概念 意义 理论基础 方法 显著性检验 概念 通过比较生物分子序列，发现它们的相似性，找出序列之间共同的区域，同时辨别序列之间的差异，从而揭示生物序列的功能、结构和进化的信息。 什么是生物序列? 生物序列一般指DNA、RNA或者蛋白质序列，比较不同类型的生物体序列的相互关系是生物序列分析的核心问题。 意义 最常见的比对是蛋白质序列之间或核酸序列之间的两两比对，通过比较两条序列之间的相似区域和保守性位点，寻找二者可能的分子进化关系。还可以对多条蛋白质或核酸序列同时进行比较，寻找这些有进化关系的序列之间共同的保守区域、位点，从而探索导致它们产生共同功能的序列模式。此外，还可以通过比较蛋白质序列与核酸序列来探索核酸序列可能的表达框架；把蛋白质序列与已知三维结构信息的蛋白质相比，从而获得蛋白质折叠类别的信息。近年来随着生物信息学数据大量积累和生物学知识的整理，通过比对方法可以有效地分析和预测一些新发现基因的功能。 理论基础 进化学说 地球上现存物种都是曾经生存的物种的后代，渊源于共同的祖先。 生存斗争和自然选择。 适应是自然选择的产物。 同源：如果两条或多条序列拥有共同祖先，则称它们同源。 相似：两条序列的相似的程度。 一般来说，相似性很高的两条序列之间往往具有同源关系。但也会有例外，即两条序列相似性很高，由于随机因素进化趋同，而称这样的序列为同功序列，常见于蛋白质序列。 如果两个序列之间相似性很高，就可以推测二者在进化上可能有共同的祖先，经序列内残基的替换、残基或序列片段的缺失，以及序列重组等遗传变异过程分别演化而来。 在残基-残基比对中，可以明显地看到序列中某些氨基酸残基比其他位置上的残基更保守，这些信息揭示了这些保守位点上的残基对蛋白质的结构和功能是至关重要的。但并不是所有保守的残基都一定是结构功能重要的，可能它们只是由于历史的原因被保留下来，而不是由于进化压力而保留下来。序列比对可以发现隐含在生物序列中的功能、结构及进化的信息。 方法 序列比对是在两条或多条序列中寻找按照相同次序排布的一连串的单个字符或字符模块的过程。在进行两条序列比对时，将两个序列写成两行；相同或者相似的字符置于同一列，不同的字符要么置于同一列作为一个错配，要么对应于另一个序列上一个空位。 两条序列比对 全局比对 对序列从头到尾进行比较。试图使尽可能的字符在同一列中匹配。全局比对适用于相似度较高且长度相近的序列。 局部比对 寻找序列中相似度最高的区域，也就是匹配密度最高的部分。局部比对适用于某些部位相似度较高，而其他部位差异较大的序列。 方法 点阵分析法 点阵法能将所有可能的比对结果用该矩阵的对角线表现出来，还能显示插入、缺失及序列内部正向和反向重复的存在，这是其他方法很难做到的。 动态规划算法 Needleman-Wunsch算法，Smith-Waterman算法 Blast方法 Blast程序在进行序列数据库相似性搜索时，查询序列可选择过滤掉低复杂度的区域，然后按字长参数（DNA序列一般为11，蛋白质序列为3）将序列分解成小的字串。找出查询序列和目标序列间所有单个或多个连续匹配的字串。对于这样的局部对比排列，可用打分函数或记分矩阵进行打分，这个得分就是序列相似性的度量，不同的匹配程度得分有高低之分。若匹配程度较高，且记分超过一定阈值的连续字串就被称为序列片段对（segment pair），它是两条给定序列中的一对子序列，它们的长度相等，且形成无空位的完全匹配。 找到序列片段对后，再对具有一定长度的片段对沿序列的两个方向来扩展一个对位排列，只要记分值不断增加就持续下去。当累积记分停止增加时，就停止向两个方向的扩展。由此得到一定长度的保持最好记分的序列串，称为高记分片段对（high-scoring pair，HSP）。 接下来就是检查发现的每个HSP值是否大于阈值，经鉴定后列出整个数据库中匹配的高记分片段对。 算法的改进： 允许空位 最初的Blast程序不允许空位插入，但在生物的进化过程中碱基的插入或缺失突变时普遍存在的，因此比对结果通常会出现一些无空位但不连续的区域，若将有些高分值片段对通过一些相似性较低且有空位的片段连接起来，就能组成一些更长的或许更具实际生物学意义的比对。Altshul改进了Blast算法，允许插入删除操作。 结合动态规划的方法 加入空位字符后会影响搜索速度，为此改进后的算法缩短了对数据库初始搜索的时间，在多个HSP中，只找出一个最好的得分最高的片段对（maxmal segment pair，MSP），并以此为基础运用动态规划方法将这一片段向序列两端延伸，最终产生一个记分较高的最佳对比结果，且可能有空位插入。 通过计算相似性打分所识别的序列