年龄依赖性ⅰ性糖尿病发病机制.ppt

年龄依赖性Ⅰ型糖尿病发病机制 Ake Lernmark 胰岛炎 新发的Ⅰ型糖尿病中残存的β细胞功能 Ⅰ型糖尿病基因 近90%的20岁以下的Ⅰ型糖尿病患者，具有HLA DQ2,DQ8,或两者兼有。 DQ2/8杂合子的患病风险随年龄的升高而降低。 随年龄的升高，DQ6.2的保护作用减少，在大约35岁时缺失。 Ⅰ型INS VNTR短串联重复序列提高了约2.5%的患病风险。 位于5’端非编码区的CTLA-4长AT重复序列增加了约2-3%的患病风险。 环境因素 同卵双生的双胞胎有20-30%的可能性同时患病。 仅10-15%的新病人有父母或兄弟姐妹患病。 病毒：腮腺炎、柯萨奇、风疹、ECHO、轮状病毒及其他。 食品：含氮氨基酸、乳制品 妊娠感染和ABO血型不相容性 病毒与Ⅰ型糖尿病 ABO与高胆红素血症 Ⅰ型糖尿病的自身抗体的诊断敏感性和特异性 遗传因素对Ⅰ型糖尿病的发病年龄和胰岛细胞抗体的影响 病人组：年龄0-34岁，n=971 对照组：按年龄和性别匹配，n=702 HLA, INS VNTR, CTLA-4 GAD65A, IA-2A, IAA, ICA 利用Logistic回归法建立几率的自然对数模型 年龄、性别、HLA、GAD65A对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用 Ⅰ型糖尿病的发病几率 携带GAD65抗体的女性是男性患病几率的3倍。 与仅携带GAD65抗体而无DQ2的5岁儿童相比： 具有1个DQ2，患病几率增加3倍 具有2个DQ2，患病几率增加8倍 对于携带GAD65抗体的34岁个体，DQ2的数量不影响其发病几率。 年龄、性别、HLA、IA-2抗体对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用 携带IA-2抗体的个体在5岁时患Ⅰ型糖尿病的风险是34岁时的11倍。 每增加1个DQ8时患病比率： 1个DQ8为原先的1.5倍 2个DQ8为原先的3.0倍 每增加1个DQ2时患病比率（降低）： 1个DQ2为原先的0.27 2个DQ2为原先的0.6 胰岛素自身抗体与HLA-DQ8和INS VNTR的组合相关 年龄、性别、HLA、INS VNTR、IAA对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用 携带IAA的个体在5岁时患Ⅰ型糖尿病的风险是34岁时的10倍。 附加每个DQ8的患病比率： 1个DQ8为原先的1.4倍 2个DQ8为原先的2.1倍 附加每个INS VNTRⅠ型等位基因的患病比率： 1个Ⅰ型等位基因为原先的1.5倍 2个Ⅰ型等位基因为原先的2.2倍 总结 复杂的环境因素 妊娠的作用 HLA是主要的遗传作用 INS VNTR和其他基因因素也有作用 HLA具有年龄依赖性作用 GAD65抗体 IAA —INS VNTR也有作用 IA-2抗体 预测疾病的有用信息？ 儿童和少年的情况 华盛顿预测疾病研究： 4500个14岁儿童被观测 追踪9年 15个儿童糖尿病患者均被预测出 无假阴性，无假阳性 （Hagopian等Diabetes Care 2002） 观测新生儿：HLA和抗体 DIPP（芬兰），TRIGR（国际） DAISY（丹佛），PANDA（盖恩斯威尔） ABIS（瑞典东南），DiPiS（瑞典南部） 墨尔本新生儿研究 Ⅰ型糖尿病是T细胞介导的疾病 抗原质量较差阻碍了检测与GAD65、前胰岛素和IA-2反应的T细胞的技术发展 第二个T细胞IDS工作组（Diamyd Medical）报道产生于昆虫细胞的GAD65刺激了相关的克隆且不抑制其他的抗原。 细菌的第一阶段产物不会促进产生其他抗原，并且内毒素含量很低。 这些产物可以促进对自身抗体特异性T细胞的有力、敏感的分析技术，对预测疾病有作用。 Peakman等.Report of phase of the Second International Immunology of Diabets Society Workshop for Standarization of T-cell assays. Diabete 50:1749-54,2001 GAD65抗体调节GAD65抗原提呈 T-细胞杂合细胞 DRB1*0401限制 GAD65肽274-286依赖性 来自于DRB1*0401的抗原提呈细胞 IL-2释放反应 新发病的儿童：GAD65抗体阳性血清的不同终末滴度 GAD65抗体增强抗原提呈 抗体介导的抗原提呈作用的增强 GAD65抗体介导的抗原提呈作用的增强可以解释： 诊断前保存结构依赖性GA