第三章蛋白质的分子设计修改技术分析.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Rop蛋白，哺乳动物突触融合蛋白的果蝇同系物，神经递质释放的重要调节蛋白。 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Ru:钌 (ruthenium) * * * * * * XLOGP: A New Atom-Addition Method for Calculating Partition Coefficients Renxiao Wang, Ying Fu, and Luhua Lai Institute of Physical Chemistry, Peking University J.Chem.Inf.Comput.Sci. 1997, 37, 615-621 Using 80 atom types (C, H, O, N, S, P, halogens) and 5 correction factors Correlation between the calculated logP values and the experimental values of 1831 organic compounds Molecular lipophilicity potential (MLP) of melatonin 文献阅读及讨论要求 Murray, C.W., Baxter, C.A., Frenkel, A.D., The sensitivity of the results of molecular docking to induced fit effects: Application to thrombin, thermolysin and neuraminidase. J. Compt.-Aided Mol. Design 13:547-562(1999) (1) Docking算法在药物设计中的作用。 (2) PRO_LEADS采用何种方法进行配体的柔性对接？ (3) 结合亲合性的计算方法及合理性？ (4) 在受体与配体的对接过程中应该考虑哪些构象变化（分子柔性），现有的程序可以处理哪些，哪些构象变化是目前尚未考虑的？针对所存在的问题可能采取的策略？ (5) 三种不同蛋白对接研究的不同结果是什么？ * * * * * * * * * Pyruvate：丙酮酸盐(或酯) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 第四节　计算蛋白质设计 ★一、能量表达 溶剂化与静电相互作用是紧密联系在一起的。存在多种静电溶剂化模型：(a)半经验模型，依赖于溶剂化参数；(b)最简单模型，使用距离依赖介电常数/表面积计算静电相互作用。事实证明，距离依赖介电常数/表面积模型没有很好的相关性；近年来发展了一些新的模型，如Karplus于1999年提出的(c)环境依赖模型、(d) Poission-Boltzmann(PB)连续介质模型以及(e) MM/PBSA 模型等。 在蛋白质设计中有时把简单熵效应加到能量函数中。依赖于折叠的侧链熵的改变与可旋转键的数目的改变相关。这种简单的熵效应模型在蛋白质设计的实践中尚未取得成功。 ※⑥熵效应项 第四节　计算蛋白质设计 ★二、能量优化 蛋白质设计中最其挑战性的问题之一是如何从序列及结构无数可能的解中选择最佳解。1987年，Ponder及Richards提出一个简化的方法：固定主链而侧链采取统计的倾向性构象。这种简化使搜索空间大大减小，提高了计算效率。但即使这样简化，序列结构空间仍然很大。 近年来发展的能量优化方法可分为两类，一类是随机算法（蒙特卡罗方法和遗传算法）; 另一类是序列结构空间半随机采样方法（死端消除法和平均值方法）。 第四节　计算蛋白质设计 ★二、能量优化 随机方法的优点是它们能处理组合复杂的问题，不要求彻底搜索。遗传算法有移动的性质，它特别适用于大序列空间的搜索并能克服势垒。它的缺点是不能保证得到最低能量解。自洽平均方法(SCMF)采用侧链的多复制表达，反复迭代直到构象的概率收敛，这个方法也不能保证达到最低能量解。死端消除方法是一种组合搜索，它不断消除能量高的构象，一般能达到全局能量最低点，但对大的复杂体系它可能失败。近年来死端消除法有很大的发展，正在克服它的局限性，有望成为最有前景的方法。 目前能量优化方法还不能保证获得全局能量最低解，但近年来已取得很大的进展。把随机方法与半随机(决定论方法)方法结合起来可能是一种行之有效的解决间题的途径。 第四节　计算蛋白质设计 ★三、序列优化 设计的序列必须稳定，对结构专一。蛋白质序列优化可以概括于图2-28。 找到序列S，它在