腺苷受体激动剂药物预处理延迟心肌保护的研究现状.doc

腺苷受体激动剂药物预处理延迟心肌保护的研究现状 　　作者：朱水波 高尚志 　【关键词】腺苷,预处理,延迟保护,心血管药物 　　摘 要 综述腺苷受体激动剂药物预处理延迟心肌保护的研究现状。外源腺苷及其受体激动剂预处理通过激活心脏腺苷A1、A3受体，触发预处理延迟保护的信号传递，诱导心肌保护性蛋白质表达及离子通道开放，从而减轻心肌缺血-再灌注损伤。 　　缺血预处理除有经典保护作用外还存在延迟保护，也称第二保护窗、延迟保护效应等，出现在预处理12～24 h以后，持续3 d[1],用腺苷及其受体激动剂作预处理可产生该保护效应在近年引起广泛重视。本文总结有关腺苷受体受体激动剂预处理延迟效应的研究现状。 　　1 腺苷受体亚型及功能 　　1. 1 受体亚型 腺苷受体属特异性嘌呤能受体，目前发现至少有4种，即A1、A2a、A2b 和 A3受体，其中以A1、A2a和A3与心脏关系最为密切[2]。 　　1. 2 A1 受体分布及功能 A1受体分布于心肌细胞和中性粒细胞中。A1受体激活后，通过抑制性G-蛋白下调腺苷酸环化酶的活性，刺激ATP敏感性钾通道开放，胞内钾离子外流，致心肌细胞膜超极化，减少钙内流[2]。A1受体参与心肌缺血预处理的触发过程，经腺苷或其A1受体激动剂药物预处理能产生延迟保护效应，缩小心肌梗死面积[3、4]。高度选择性A1受体激动剂早已面市，但作为心血管药物治疗缺血性心脏尚需进行药动学和等方面的研究。 　　1. 3 A2a受体分布及功能 A2a受体位于中性粒细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌和血小板中。A2a受体兴奋后，通过兴奋性G-蛋白可增强腺苷酸环化酶活性，导致血管扩张，抑制嗜中性粒细胞的毒性损伤。已有报道选择性A2a受体激动剂CGS21680 能阻止再灌注时粒细胞与血管内皮之间的粘附过程[2]。 　　1. 4 A3受体分布及功能 A3受体分布于心肌和心脏的血管内皮细胞中[2]。与A1受体相似，也是抑制腺苷酸环化酶活性，刺激蛋白激酶C转位，触发心肌预处理的早发保护效应和延迟保护效应。而且，用选择性A3受体激动剂(如IB-MECA)作预处理，能避免减慢心率和降低血压等负作用，因此该类受体激动剂更有希望成为心血管药物，将来用于临床治疗冠心病[2～4]。 　　2 触发预处理延迟保护效应的腺苷受体 　　2. 1 腺苷是延迟保护的触发分子 外源腺苷及其受体激动剂，或短暂缺血-复灌(缺血预处理)干扰了心脏代谢而产生的内源性腺苷充当化学信息分子，触发预处理延迟保护机制。 　　Baxter等报告兔心在缺血预处理24 h后再缺血30 min和复灌120 min，结果显示心肌梗死面积明显小于对照组;在预处理前5～6 min开始推注广谱腺苷受体阻断剂SPT(8-P-硫-苯茶碱，7.5 mg/kg),再在预处理全过程持续静滴SPT( 2 mg/kg),结果能完全阻断缺血预处理延迟抗心梗效应[5]。但用腺苷受体激活剂预处理不能产生延迟性抗心肌顿抑的保护作用[6]。 　　2. 2 触发延迟保护的受体亚型 以腺苷A1受体激动剂2-氯-N6 -环戊腺苷(CCPA)预处理能触发胞内信号传递系统产生与缺血预处理相同的延迟保护效应。CCPA用量分25、50、100 Μg/kg 3组，自兔耳缘静脉注射，对血压及心率影响均较小(P0.05);24 h后心肌保护程度随CCPA用量的增加而增强[5]。国内李小鹰等[7、8]用另一腺苷A1受体激动剂 ，即R-苯异丙基腺苷(PIA)，预处理大鼠也能同样产生延迟性心肌保护效应，包括缩小心肌梗塞面积和减少缺血性心律失常的发生律。当提前使用A1受体阻断剂1，3-二丙-8-环戊黄嘌呤(DPCPX)就能阻断这一保护效应。据文献报道[4]，国外同类研究结果与上述相吻合。所以腺苷A1受体是触发延迟保护的腺苷受体亚型。近年研究表明，A3受体激动剂也可始动延迟性抗心梗作用[3、4]。A1或A3受体激动剂预处理延迟心肌保护作用的机制可能不完全相同，线粒体内膜型ATP敏感性钾通道阻滞剂(5-HD)能阻断A1或A3受体激动剂预处理;但一氧化氮合成酶抑制剂只能阻断CCPA预处理的延迟效应，但对A3受体激动剂(IB-MECA)预处理的延迟心肌保护却无影响[3]。究竟是腺苷A1抑或A3受体单独或两者一起触发延迟保护的信号传递，目前尚不清楚。至今尚未见有A2受体激动剂触发延迟保护的报道。 　　3 腺苷受体激动剂预处理延迟保护的效应机制 　　3. 1 保护性蛋白质合成与延迟保护的关系 增加合成保护性蛋白质(效应分子)是延迟保护的先决条件。延迟保护效应需要合成新的蛋白质分子，仅激活已有的蛋白质分子是不够的。因