欧美肿瘤评价策略.doc

美国FDA（Food and Drug Administration）去年对“关于批准抗肿瘤化学药和生物制剂临床试验终点指标的产业指南”最终定稿，而EMEA（European Medicine Agency）也于三年前颁布了“抗肿瘤人用制剂的评价指南”。通过对国外肿瘤药评价策略的介绍，有利于促进和提高此类中药新药的临床研究设计，便于进一步探索符合中药新药的有效性评价模式。一、欧美地区的评价策略（一）FDA观点1.终点指标的考虑在FDA2007年公布的该指南中已就美国近三十年肿瘤药的评价策略进行了一个简单介绍。其中常规批准（Regular Approval）在上世纪70年代，FDA主要通过判断瘤体客观应答率（Objiective response rate，ORR）来决定受试药是否可以上市。而在八十年代早期，FDA则基于更为直接的临床获益指标来判断受试药能否上市，如生存期、患者生活质量、机体功能以及肿瘤相关症状等的改善，但这些指标并非总能被ORR预测或与之相关。在接下来的十年，又有几个终点指标被认为可用于证实临床获益，如在辅助化疗条件下采用无病生存期（Disease-free survival，DFS）；在白血病疗效观察中可采用完全应答周期（Durable Complet Response）；在实体瘤评价中除ORR外，还可结合瘤体应答期（Response Duration）、肿瘤相关症状的改善以及药物毒性等进行评价。而在加快批准中（Accelerated Approval），ORR则是最常用的替代终点指标。但该指导原则着重讨论的终点指标是总体生存期（Overall Survival，OS）、症状终点、DFS、ORR、完全应答（Complet Response， CR）、无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）以及进展时间（Time to Progression，TTP）。其中OS被认为是最可靠的肿瘤终点指标，因为该指标精确、容易观察且不存在观察偏倚，而生存期改善可通过风险-利益分析来评估临床获益。由于历史对照（Historical controls）和目前治疗组除了在药物治疗、患者的选择纳入、成像技术的进步以及支持治疗的改善有着不同之外，主要应在研究结果上表现出明显差异，而随机化研究通过提供一个直接的比较结果正是为了尽量最小化这些差异所带来的影响。但OS面临的执行和分析困难在于需要对大样本人群进行长期随访，且容易被后续药物潜在效应干扰对生存期的分析。其次是建立在肿瘤评价基础之上的终点指标，如DFS、ORR、PFS、TTP和治疗失败时间（Time-to-Treatment Failure，TTF）。DFS通常是在手术或放疗后作为辅助化疗时最常用的终点指标，也可以在当用化疗出现较高比例的完全应答（CR）时作为一个重要的终点指标。其中2003年肿瘤药咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）一致认为DFS延长就代表临床获益，如果辅助化疗的获益程度超过其毒性。第二年ODAC推荐将DFS作为结肠癌术后辅助化疗的终点指标。在将DFS作为终点指标评价时，需重点考虑已经有效的标准治疗获益程度大小以及拟定治疗的估计效应大小。FDA一般将ORR定义为“CR＋PR”。由于ORR是抗瘤活性的直接指标，因此可以采用单组研究进行设计。评价ORR的意义在于可以反映瘤体应答的大小、时间以及达到完全应答的百分比，但它仅适用于可测肿瘤。PFS与TTP不同之处在于PFS可包括有患者死亡时间，因而与OS有更好的相关性。但当多数的死亡事件与肿瘤无关时，TTP则是一个可被接受的终点指标。PFS可反映肿瘤生长，并能在得出生存期受益结果之前被评价，且不会受到后续治疗的干扰，但将其正式批准为多个不同恶性肿瘤的生存期替代指标有一定困难。无论PFS的改善是直接还是间接地代表临床获益，都取决于新治疗与现有有效治疗比较的效应和风险-获益大小。在PFS试验设计中需注意详细规定对PFS的评估、观察和分析方法，并仔细确定好肿瘤进展的标准，盲法在其整个试验执行过程中非常重要，最好应有一个由影像学家和临床专家组成的独立评估小组进行。缺失值可使得PFS分析变得复杂，因此方案应就每名受试者确定好足够的评价访视，统计分析计划应详细说明主要分析（Primary Analysis）和一个或更多的敏感分析（Sensitivity Aanalysises）来评价结果的可靠性。FDA建议如果之前没有缺失评价且经审核末次影像学评价确定没有肿瘤进展，那么进展时间应确定为所观察到出现任何方面进展的最初时间。TTF被定义为因疾病进展、治疗毒性或死亡等各种原因终止治疗的时间复合终点指标。FDA不推荐将其作为药物批准的控制