遗传性大肠癌(HNPCC).ppt

* 遗 传 性 大 肠 癌 概 念 遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗传倾向的结直肠癌 遗传性大肠癌约占大肠癌总数的20% 遗传性大肠癌分类 遗传性非息肉病性结直肠癌 （hereditary non-polyposis colorectal carcinoma, HNPCC） 家族性腺瘤性息肉病 (familial amatous polyposis, FAP) 黑斑息肉综合征 (Peutz-Jeghers syndrome, PJS) 家族性结肠癌 (familial colorectal cancer,FCC) 遗传性大肠癌遗传学特点 连续（或间断）几代中发生大肠癌（垂直遗传） 男女遗传危险度相等，即患者子女患病几率为50% 发病年龄早 患者及其子女相关器官的肿瘤易感性提高 多原发癌多见 遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC） 常染色体显性遗传性疾病 外显率约70%-90％ 临床上约占大肠癌的5%-15% 由Wathin 于1913年首先报道 Lynch首次系统提出临床病理特征 -Lynch综合征 HNPCC临床特征 发病早，平均发病年龄为47岁 近端结肠多见 多原发癌常见 肠外肿瘤多见 黏液腺癌多见 预后较好 临床诊断标准 以临床病理特征和家族史为基础作出诊断 1990年国际HNPCC合作组织(ICG-HNPCC)制定了Amsterdam标准- Amsterdam-I Criteria 1998年ICG-HNPCC又提出了修正诊断标准- Amsterdam-II Criteria 日本大肠癌学会于1991年提出了日本HNPCC临床诊断标准 Amsterdam-I Criteria 一个家族中至少2代人中有3例大肠癌患者 先证者1例为另外2例一亲属 至少有1例在50岁前发病 排除家族性腺瘤性息肉病（FAP） Amsterdam-II Criteria 家族中至少有3个成员确诊患HNPCC相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤（注意：不是所有成员患同种肿瘤） 其中一例为其他2例的一级亲属（父母、兄弟姐妹） 至少有连续2代患病 至少1例在50岁前发病 排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征 日本HNPCC临床诊断标准 一个家族中至少2代人中有2例大肠癌患者，其中1例为另外1例一亲属 至少有1例在50岁前发病 排除家族性腺瘤性息肉病（FAP） 也称为非典型HNPCC诊断标准 Amsterdam标准的问题 过于严格 所有的诊断都是依据患者或家属以及医生追问病史后作出的 病史来源的准确度及可靠性有时存在着变化，这就难免遗漏某些家系 临床上迫切需要建立客观的检测诊断方法 遗传学基础 错配修复基因是本病发生的分子遗传学基础 目前已发现错配修复基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5 与HNPCC发生有关者为hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2 hMLH1和hMSH2基因突变占80%以上 CARCINOGENESIS 错配修复基种系突变（MMR） 细胞内发生杂合性缺失（ LOH ） DNA复制错误增加 微卫星不稳定（MSI） 多器官癌发生 中国人HNPCC的临床病理特征 中国人HNPCC肿瘤平均发病年龄48.6岁 直肠癌（38. 5%）比例高，且多原发癌多见 HNPCC肠外肿瘤谱中胃癌发生率较高（5.8%） HNPCC患者总的生存率比国外报道的低 HNPCC的分子病理检测 微卫星不稳定性检测（MSI） 免疫组化抗体检测（IHC） 聚合酶链式反应单链多态性检测突变（PCR-SSCP） DNA测序-MMR基因突变检测是确定HNPCC的最根本的方法 54.5% HNPCC家系和50%的sHNPCC家系中发现基因突变，国外报道40-80% 9个突变中6个hMLH1突变、3个hMSH2基因突变，说明 hMLH1多见,需要进一步研究 3个hMLH1基因18外显子突变，而且2个突变位点一致 内含子序列突变的功能需要进一步 所有发现的突变均为新突变 研究HNPCC的临床意义 临床上遇到怀疑HNPCC的患者时，我们需要作出正确的判断以为进一步的临床处理提供依据 如果证实了HNPCC，就需要为患者及其亲属制定周密的诊治随访计划 在必要时需采用全结肠切除术 而家系成员中的高风险者则需要定期的肠镜等随访手段 HNPCC的外科治疗 现在认为，由于HNPCC患者同时性和异时性大肠癌发生率高，对于确定携带突变的HNPCC的患者，发生第一个结肠癌时应行次全结肠切除，发生低位直肠癌时应行全大肠切除 当女性患者55岁且绝经以