药物化学第五章消化系统药物汇总.ppt

第五章 消化系统药物 Digestive System Agents 消化系统药物分类 抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药 胃肠解痉药 泻　药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药 第五章 消化系统药物 第一节　抗溃疡药 第二节　止吐药 第三节　促动力药 第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 胃溃疡的成因图2 抗溃疡药物的分类 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药 各类抗胃溃疡药物 一．抗酸药 胃酸分泌示意 各类抗胃溃疡药物 二．抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 各类抗胃溃疡药物 三．粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝 各类抗胃溃疡药物 四．抗微生物药物 长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 电镜下杆状幽门螺杆菌 电镜下球型幽门螺杆菌 扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌 四环素抑制幽门螺杆菌 抗微生物药物 2005诺奖-马歇尔和沃伦 幽门螺杆菌感染导致的疾病 一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist 西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱 泰胃美 Tagament 结构和命名 N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍 N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine 开始研究H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡 第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效 咪丁硫脲的构效分析 组胺 [1，4]互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求 得到西咪替丁 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 西咪替丁的发现历程 P175 图5-2 项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。” 派杰 （西咪替丁研究负责人） 抗酸剂的副作用 碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙 便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 腹泻 氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收 西咪替丁在商业上的成功 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 1988年的诺贝尔生理医学奖 理化性质 1，碱性 2，水解性 3，鉴别 2. 水解产物 3. 鉴别反应 胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 ) 体内代谢 口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% 临床作用 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能 副作用 与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失 与其它药物的相互作用 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 雷尼替丁 Ranitidine 第二个上市 H2受体拮抗剂 结构和命名 N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐 顺反异构体 雷尼替丁的发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功 作用 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 雷尼替丁的副作用 较西咪替