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工业指南 基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免 美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心培训与通信事业部通信管理药品信息科办公室罗克维尔/cder/guidance/index.htm 美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心 1 II. 生物药剂学分类系统 1 A. 溶解度 2 B. 渗透性 2 C. 溶出度 2 III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法 2 A. 确定药物成分的溶解性分类 2 B. 确定药物成分的渗透性分类 3 1. 人体药代动力学研究 3 2. 肠道渗透性方法 4 3. 肠胃道内的不稳定性 5 C. 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性 5 IV. 请求生物豁免的额外注意事项 6 A. 辅料 7 B. 前药 7 C. 例外处理 7 1.　治疗范围狭窄的药物 7 2.　专门适用于口腔的药品 7 V.　BCS的管理应用 8 A. 新药研发（INDs）/新药批准（NDAs） 8 B. 仿制药批准（ANDAs） 8 C. 批准后的变更 8 VI. 支持生物豁免请求的数据 8 A.高溶解性的数据支持 9 B.高渗透性的数据支持 9 C.快速和相似溶出的数据支持 9 D.附加说明 10 附件一 11 工业指南1 基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂 体内生物利用度和生物等效性研究的豁免 I. 简介 本指南为主办方提供新药临床研究申请、新药申请、仿制药申请的建议和口服固体速释制剂（IR）体内生物利用度(BA)和/或生物等效性(BE)研究豁免申请的补充意见。这些豁免的目的是应用于（1）IR剂型在IND期间的体内BA初步确立之后，体内BA或BE的研究，以及（2）IR剂型在仿制药开发期间的体内BE研究。21CFR规章第320部分的条例通过对药品申请和补充申请) ）。推荐的试验方法取决于下文讲的溶解性、渗透性和体外溶出度。 溶解性 溶解性分类的界限基于速释制剂的最高剂量强度，是生物豁免请求的主观因素。当最高剂量强度能溶于不多于250ml的pH1-7.5的水介质时药物被认为是高溶解性。250ml的容量来源于典型BE试验协议，该协议规定药品给予空腹人类志愿者需要1杯水（大约8盎司）。 渗透性 溶解性分类的界限基于药物在人体内的间接吸收（部分吸收剂量，非系统的BA）以及测量透过肠粘膜的质量转移速率。非人类系统能够预测药物在人类的吸收（例如，在体外的上皮细胞培养方法。 环孢菌素 长春花碱 若丹明药物的体外释放相关性观察≧90%）三个等级来演示一个方法的适用性。主办方可以从附件A提供的药物和/或化学品列表中选择化合物，也可以选择其他药品即在人体中具有可证明的吸收机制的和具有可靠的药物吸收程度估计的药品。 在介绍了一种方法的适用性和维护相同的研究协议之后，针对原料药分类的后续研究，没有必要重新测试所有选定的模型药物。相反，一个低或高渗透性的模型药物应当作为内部标准（即，包括含有实验原料药的灌注液或供试液）。这两个内部标准除了流体体积标记（活零渗透率化合物如PEG4000）之外，还包括某类灌注技术（如，闭环技术）。内部标准的选择应该给予实验原料药的兼容性（即，它们不会表现出任何重要的物理的、化学的或渗透的相互作用）。当其不适用这个协议时，内部标准的渗透性应在同一实验对象、动物、组织或单分子层来确定，随后评价试验药物。两种内部标准的渗透性值在不同试验中不应该有较大不同，包含方法适用性的试验。在原位或体外实验的最后，膜上的药物总量应该是确定的。 对于一个给定特定条件的实验方法，选择接近低/高渗透性分类边界的高渗透性内部标准，有利于实验原料药的分类。例如，当其渗透性值等于或大于所选的高渗透性的内部标准时，一个实验原料药可能被认定为是高渗透的。 肠胃道内的不稳定性 使用在尿液中的总放射性的质量平衡研究来确定在人体内的吸收程度，这种方法没有考虑一种药物在胃肠道流于肠膜渗透之前的降解程度。另外，一些确定渗透性的方法可以基于一个药物在体内或原位从液体灌注进入人类和/或动物胃肠道的损失或清空。对源于肠膜渗透的肠胃道的药物损失而不是降解过程的记录有助于建立渗透性。使用从人体中获得的胃和肠道液体可以证明胃肠道的稳定性。药品溶解液应在37℃培养一段时间，这代表体内药物与这些液体相互作用。例如，1小时在胃液中和3小时在肠液中。进而使用一种验证稳定性指示分析方法确定药物浓度。在这个协议中药物的大幅降解（5%）可以表明潜在的不稳定性。从人体中获取胃肠液体需要插管，在某些情况下很难执行。使用适宜的动物模型胃肠液和或模拟的液体如胃肠液USP可以适当的合理替代。 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性4 溶解测试应该在1