轻中度抑郁障碍治疗的新进展__培训课件.ppt

贯叶金丝桃 （Hypericum perforatum L.） 又称贯叶连翘，国外称圣·约翰草（St. John’swort），属藤黄科金丝桃属植物；贯叶金丝桃已被证明能治疗轻中度抑郁，疗效与传统抗抑郁药相当。 * 舒肝解郁胶囊处方组成 特殊的再摄取 抑郁机制 广谱影响 神经递质及受体 增加神经系统 可塑性 非选择性 非竞争性 * Müller WE. St. John’s Wort and its Active Principles in Depression and Anxiety 2005 贯叶金丝桃素作用机制 均衡性 A B C * 贯叶金丝桃素作用机制 St. John’s Wort and its Active Principles in Depression and Anxiety Müller WE. 2005 非选择性阳离子通道 瞬时受体电位通道 突触囊泡 H+ DA E CL- NE 5-HT GABA Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ G protein AC N C Na+/Cl-递质 转运体 激活非选择性阳离子通道（NSCCs） 激活瞬时受体电位通道（TRP） 升高细胞内Na+浓度 降低转运体的驱动力 非选择性抑制神经递质的再摄取 刺五加 Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms 五加科植物。 刺五加具有镇静、抗疲劳、促进细胞免疫和体液免疫等作用，临床上用于治疗神经官能症、神经衰弱、忧郁症等。 * 舒肝解郁胶囊处方组成 * 刺五加 增强免疫 神经调节 抗损伤 抗疲劳 抗衰老抗肿瘤 抗辐射 中枢神经双向调节 药理作用 以刺五加提取物对中枢神经系统有镇静作用，增加大脑皮层的内抑制过程。 刺五加同时改善兴奋过程，其兴奋作用原理不同于苯丙胺类的化合物，不仅毒性低，而且不干扰正常睡眠 作用机制二 通过影响可溶性N-甲基马来酰胺敏感因子（NSF）附着蛋白及其受体，促进囊泡转运、停泊、融合、释放，增加突触间隙神经递质水平 作用机制一 促进囊泡转运和递质的释放 * 刺五加作用机制 1..Nishibe S, et al. Chem Pharmaceutical Bull 1990;38:1763–1765 2..Fujikawa T, et al. Phytother Res 2002;16:474–478 3..Rhim YT, et al. J Ethnopharmacol 2007;114:38–43 突触囊泡 H+ DA E NE 5-HT GABA G protein AC 可溶性NSF附 着蛋白及受体 Ca2+ Ca2+通道 刺五加 * 舒肝解郁胶囊作用机理 双重机制-提升突触间隙递质水平 非选择性阳离子通道瞬时受体电位通道 作用机理 通过作用于TRP离子通道，增加胞内Na+浓度，降低胞内外Na+梯度，抑制突触前膜递质转运体再摄取神经递质，使突触间隙神经递质浓度升高 作用靶点 可溶性NSF附着蛋白及受体（SNAREs） 通过影响可溶性NSF附着蛋白及其受体，促进囊泡转运、停泊、融合、释放，增加突触间隙神经递质水平 两药协同作用，提高血药浓度 * 刺五加能显著提高金丝桃素的血药浓度 贯叶金丝桃可大大延长 异嗪皮啶在体内的保留时间 舒肝解郁胶囊神经营养及保护作用 正常神经元 抑郁模型神经元+绿原酸 抑郁模型神经元 抑郁模型神经元+异嗪皮啶 促进神经元突起增长和相互交连 绿原酸和异嗪皮啶 有效改善海马神经元突起萎缩 舒肝解郁胶囊促进神经递质释放 舒肝解郁胶囊提高突触素Ⅰ的表达水平 改善神经递质释放的异常 舒肝解郁胶囊成分绿原酸诱导突触素Ⅰ的磷酸化 调控突触囊泡的转运，促进神经递质释放 舒肝解郁胶囊有效成分绿原酸诱导突触素Ⅰ上游激酶的磷酸化 舒肝解郁胶囊有效成分（如：绿原酸） 激活与突触素Ⅰ活性相关的信号通路 * 舒肝解郁胶囊促进囊泡释放神经递质释放 舒肝解郁胶囊有效成分通过激活多条信号通路诱导突触素（Synapsin Ⅰ)活化，提高突触囊泡转运的效率，促进神经递质的释放，提高突触间隙神经递质含量，从而改善抑郁症症状。同时，通过诱导cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，促进与神经保护、突触重塑相关的重要蛋白表达，改善抑郁症患者神经元受损情况。 Synapsin Ⅰ Synapsin Ⅰ,BDNF等重要蛋白转录 cAMP pathway Ca2+ CaM Ca2+ NGF, BDNF, etc. CRE PKA P Gβ Gγ Ga Ac Ga P MAPK P CaMK Ⅱ P P ERK P P CREB Synapsin Ⅰ * 舒肝解郁胶囊临床研究 研究单位 试验名称 病例数 Ⅱ期临床试验 282例 北京大学