第三章 合成药物工艺研究35节.ppt

第三节 溶剂的选择和溶剂化效应 溶剂用途 化学反应过程、结晶过程 溶剂选择原则 稳定性（惰性） 溶剂作用 稀释剂、反应传热、增加分子间接触，加快反应速度 结晶与重结晶溶剂的选择 1、溶剂作用 除去粗产品中副反应产生的杂质 2、结晶除杂原理 根据产品与杂质在溶剂中溶解度的差别达到提纯产品 3、溶剂选择原则 ⊙惰性物质 ⊙只溶解目的产物 ⊙ 温度对溶解度影响大（室温溶解度小） 溶剂的极性和分类 溶剂的种类繁多，颇难以一种有效的方式把它们分类，但为对溶剂概貌做一说明，可从四个角度对溶剂分类。 按溶剂的液态结构分类 分子溶剂（分子熔融体，涉及分子间力） 离子溶剂（熔盐，涉及离子键） 原子溶剂（低熔点金属，涉及金属键） 按溶剂的物理常数分类 按沸点可大致分为： 低沸点溶剂（在常压下，沸点低于100℃） 中沸点溶剂（在常压下，沸点在100-150℃之间） 高沸点溶剂（在常压下，沸点高于150℃） 按介电常数、偶极矩可分为： 极性溶剂 非极性溶剂 介电常数大极性强 偶极矩大极性强 按溶剂对溶质所表现的性质分 拉平溶剂 （使各种电解质完全的电离而具有同等强度） 如 HClO4、H2SO4、HNO3、HCl在水中都完全电离，表现为强酸，因此水是这些酸的拉平溶剂。 区分溶剂 （使各种电解质呈现不同程度的电离而具有不同的强度）， 如 HClO4、H2SO4、HNO3、HCl在乙酸中则能区分出它们的强度，乙酸是这些酸的区分溶剂。 按溶剂的质子传递情况分 质子溶剂（又称两性溶剂）（有质子自递作用） 中性溶剂（均等两性溶剂）（接受质子和给出质  子能力相同，如H2O） 碱性溶剂（亲质子溶剂）（易接受质子，如NH3） 酸性溶剂（给质子溶剂）（易给出质子,如H2SO4、 HF） 非质子溶剂（无质子自递作用，如SO2、BrF3）  介电常数在表征溶剂特性方面起重要作用。 介电常数的大小说明什么呢？这可从介电常数的定义理解。当将溶剂置于电容器的两块带电金属板中间时，这两块金属板间的电场强度E低于在真空中的电场强度E0，比值E0 / E定义为介电常数。 具有诱导偶极或永久偶记的分子在电场作用下强制地形成有序排列，即被极化，极化作用越强，电场强度下降越多，因此通常分子极性较强的液体，其介电常数也较大。 离子型或离子成分大的物质一般易溶于高介电常数的溶剂，而难溶于低介电常数的溶剂。  常见的无机溶剂及其主要物性 溶剂 熔点/℃ 沸点/℃ 介电常数(25℃) 电导率/(S·m-1 ）H2O 0 100 78.5 5×10-5(25℃) NH3 -77.7 -33.4 16.9 1×10-9(-33℃) H2SO4 10.4 320 100 1.04(20℃) HF -89.4 19.5 60(19℃) 1.4×10-3(-15℃) SO2 -75.5 -10.1 17.4(-19℃) 4×10-6(-10℃) BrF3 8.8 125.8 107 8×10-1(25℃) 2、反应速度、反应温度、活化能关系 第五节 药品质量监控和工艺研究中的过度试验 一、原辅材料、中间体的质量监控 二、反应终点的监控 三、化学原料药质量的考察 纯度，稳定性，生物有效性 无味氯霉素有A、B、C三种晶型及无定性。A、C型结晶口服给药时不能为胰脂酶水解，无效。 四、原辅材料规格的过渡试验 五、反应条件极限试验 六、设备因素和设备材质 * 第四节 反应温度的影响 1、反应速度常数K *