2015年国家局溶出度法规解读(戴五好).ppt

 2015.8.5 使用规范说明 本指导原则适用于：普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑 建立普通口服固体制剂体外溶出度试验方法原因及作用： 高溶解性、高渗透性判断依据 ★对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准。 ★对于新药应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度标准的依据。  ★一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。建立了药品的溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准（建议稳定性留洋期间检测溶出度）。可以建立不同于原研溶出度标准 ★应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验，比如篮法50～100 转/分钟或桨法50～75转/分钟，取样间隔15分钟，获得药品的溶出曲线，并在此基础上制定溶出度标准。 溶出度控制方法： 普通口服固体制剂可采用两种溶出度控制方法： 1.单点检测 可作为常规的质量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。 2. 两点或多点检测 采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点，有助于质量控制。 新化合物制剂溶出度标准的建立 考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线(最好不少于8个点，包含电离点)及pKa，同时，测定药物的渗透性?或辛醇/水分配系数可能有助于溶出方法的选择和建立。 ? 溶出度方法开发一般要有溶解度、PKa、渗透性数据 ★对于高溶解性（BCS 1类和3类）和快速溶出的药物制剂，大多数情况下，标准中采用单点控制即可，取样时间点一般为30～60分钟，溶出限度通常应为不少于70％～85％。 ★ 对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS 2类），根据疗效和/或副作用的特点，可采用两点检测法进行药品的溶出控制（如过副作用大，有效剂量与毒性剂量相差不大，第一点要控制溶出量范围，以免出现副作用;第二点看是不是释放完全），第一点在15分钟，规定一个溶出度范围，第二个取样点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%。药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度标准。 ★如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变，应根据该样品与关键临床试验（或生物等效试验）用样品的生物等效性结果，决定是否变更溶出度标准。为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。 ★ 稳定性长期留样应当检测溶出度 ★为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致这是对创新药要求。对于仿制制剂，就是要与原研制剂进行溶出曲线的比较 仿制药溶出度标准的建立 根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方法： 1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种 建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。 复方制剂的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时，应对所有成分进行溶出研究并确定在标准中是否对所有成分进行溶出度检查。（复方成分，都需要进行溶出研究，在考虑是不是收入标准。） 2.国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种 建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。 3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种 建议在不同溶出度试验条件下，进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。试验条件可包括不同的溶出介质（pH值1.0～6.8）、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。?应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。 没有标准的，需要注意溶出考察点 特例-两点溶出试验 ：对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为保证药品的体内行为，建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。 确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系。关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变。 1.采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特征；（工艺优化） 2.采用一定受试者（比如n≥12），对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟