微生物来源的受体拮抗剂进展详解.doc

微生物来源的受体拮抗剂研究进展 摘要：近年来,在分子生物学、酶学遗传学和免疫学发展的基础上,随着筛选方法的多样化,微生物代谢产物也向多种生物活性方面发展。受体拮抗剂或激动荆等小分子生物生理活性物质逐渐受到许多药物研究者的青昧,本文综述了近年来微生物来源的受体拮抗剂的研究近况。微生物;受体拮抗剂 近年来,人们认为TK可能与哮喘有关,推测机械或化学刺激呼吸道的神经束槽,引起TK(如SP和NKA)从神经束梢倒突释放,导致平滑肌收缩、粘液分泌、血管扩张、蛋白质外渗。为了寻找有抗哮嗤活性的治疗药物,人们广泛筛选SP或NKA拮抗剂?Barrow等报道,从曲霉属(Aspergillussp.)SC230菌中分离得到的代谢产物WIN66306,对NK受体有拮抗作用。用大鼠颌下腺膜、豚鼠颌下腺膜或人的U一373MG星形细胞瘤细胞(ATCCHTB17)受体和[H]-SP检测NK1秸抗剂的活性;用人泌尿系膀胱膜的受体和[NKA检测NK2的拮抗剂活性。比较已知化合物roselichalasin,从发酵培养基中分离得到的及由其转化得到的WIN67689这四种化合物生物活性结果表明,WIN66306和WIN67689对人的NK1和NK2受体均有拮抗作用,其中以WIN67689对人的NKl受体拮抗活性最强(Ki=0.12士0.03mm·L),WIN66306对人的NK1受体拮抗活性比对大鼠NK1受体拮抗恬性(Ki=21.0t~mol·L)大近3倍l而wTN68577和rosellichalasin对大鼠NK·1受体的拮抗活性(Ki分别为24.0和21.0t~mol·L)强于对人的NK一1受体(Ki一100m0l·L一)。内皮素(endothelin,ET)-~个异构肽(ET一 1,ET一2和ET一3),均由21个氨基酸组成,它们由血管内皮细胞产生。ET受体有三个亚型 (ET^,ET和ETc),一般认为ET^是El一1的特异受体,ETa对ET一1和ET一3的敏感性相同,ETc是ET一3的特异受体由于ET具有 广泛的生理功能,因而寻找ET受体拮抗剂已成为研究治疗高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、脑血管痉挛、急性肾衰竭、哮喘和动脉粥样硬化等疾病的主攻方向。 Nakamura等。。:报道,从葡萄穗霉属(Stachybotryssp.)M622菌中分离得到的代谢产物stachybocinA,B和c对ET受体有拮抗作用。用大鼠胎鼠主动脉平滑肌细胞膜或人的一ETA和ET受体克隆后,表达在COS一1细 胞中,用[”I]ET一1检测对ET一1的拮抗活性结果表明,stachybocinA对大鼠ETA受体的拮抗活性(IC∞为2.3×10mol·L-1)略强于stachyhocinB和C(IC5n分别为2.8×10和2.9×10tool·L),stachybocinA,B和C对人ETA受体的拮抗活性几乎相同(IC。分别为1.3×10一,1.2×10—和1.5×l0—mol·L),而它们对人的ETs受体的拮抗活性则不尽相同,其中stachybocinA的拮抗活性(IC∞为7.9×10mol·L)略强于stachy—bocinB和C(IC50分别为9.5×10和9.6×10mol·L),且它们对人的E受体的拮抗活性要强于ETA受体总之,stachybocinA,B和C是对ETA,ETs受体拮抗作用无特异性的、新结构类型的ET受体拮抗剂 雌激素受体拮抗剂? 雌激素受体在细胞浆中,雌激素受体拮抗 剂如他奠昔芬,用于乳腺癌的激素治疗。为了克服对这类含有三苯乙烯结构的药物的耐药性,以及太强的雌激素受体拮抗剂对乳腺、肝脏和心脏产生的毒副作用,在筛选非甾体类新结构且作用缓和的雌激素受体拮抗剂方面,药物工作者做了许多工作。 Hori等“报道,从链霉菌属(Streptomycessp.)Nol128菌中分离得到代谢产物Rl128A,R1128B,Rl128C和R1128D(1,3,6-三羟基一 8一烷基蒽醌),它们对雌激素受体有拮抗作用用2,4,6.7-[H]雌二醇和大鼠子宫胞浆受体 检测拮抗活性。结果表明,Rl128A,Rl128B,Rl128C和R1128D对雌激素受体拮抗活性 K分别为0.1l,012,0.26和0.27m0l·L~,此四个成分的拮抗强度均弱于阳性对照药他莫昔芬雄激素受体拮抗剂? 雄激素在前列腺增生及前列腺癌的发病中 起到至关重要的作用,雄激素又是通过与其受 体结合而发挥生理作用的因而,雄激素受体拮抗剂在临床上可用于治疗雄激素异常引起的疾病,如前列腺癌、男性乳腺癌等近年来,许多药物工作者在寻找非类脂类雄激素受体拮抗剂做了许多工作Horl等报道,从假单胞菌属(Pseudo一~ona$sp.)No2838菌中分离得到其代谢产物WB2838[3一氯一4一(2一氨基一3一氨苯基)一毗咯