学位论文_脂肪细胞脂质代谢对肝细胞营养感应信号的影响机制论文.docVIP

脂肪细胞脂质代谢异常及其对肝细胞营养感应信号的影响和机制 一、立项依据（项目所面向的我国经济、社会、国家安全和科学技术自身发展的重大需求，项目研究的科学意义，对解决国家重大需求问题的预期贡献等）发二、国内外研究现状和发展趋势 （国际最新研究进展和发展趋势，国内研究现状和水平，在相关研究领域取得突破的机遇等） 瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子α等炎症因子；与此同时，在炎症因子表达分泌的调节中发挥重要作用的IKK/NF-κB通路在发生内质网应激反应时可被激活[10]。因此，基于以上证据，我们推测：脂肪细胞内胆固醇过度负荷，过多的胆固醇转移至内质网，触发细胞内质网应激，继而导致细胞分泌功能异常，而其中IKK/NF-κB通路可能在其中起介导作用。 脂肪因子的影响包括全身（内分泌）和局部作用（旁分泌）。近来研究提示，内脏周围的脂肪积聚可对其临近的器官产生损害，例如，心脏、血管及肾脏的周围脂肪组织堆积能增加相应器官的损害并增加心血管病的危险[11]，提示脂肪组织的作用与其旁分泌效应密切相关。而肝脏紧邻腹部脂肪，所以腹型肥胖对肝脏的影响可能与脂肪细胞旁分泌有关。临床中也观察到，腹型肥胖特别是合并脂肪肝的患者血清HDL-C水平降低及TG升高更突出，因此，肥胖时，脂肪细胞分泌功能紊乱，分泌增多的病理性脂肪因子对肝细胞HDL及TG代谢可产生影响。 肝脏是HDL代谢的关键器官，其代谢过程包括两大方面：首先，肝脏合成ApoAI并在ATP结合盒转运体A1（ABCA1）作用下使ApoAI脂化形成HDL，ABCA1介导的ApoAI向HDL转化可发生在肝脏及肝脏外组织，但研究证实，选择性敲除肝脏ABCA1可使HDL-C下降80%以上[12]，提示肝脏ABCA1（而不是肝外组织ABCA1）是决定体内HDL-C水平的关键。另外，肝脏还通过高密度脂蛋白受体（B类I型清道夫受体)SR-BI摄取循环HDL中的胆固醇，促进HDL中的胆固醇向胆汁及肠道排泄。以上两方面作用均有利于外周组织的胆固醇向体外排泄，即所谓的“胆固醇逆转运”，这也是HDL抗动脉粥样硬化的首要机制。 最近，我们通过比较正常及饮食诱导的肥胖小鼠体内胆固醇逆转运功能，结果发现在注射荷载3H-标记胆固醇的巨噬细胞后，与对照小鼠比较，肥胖小鼠血清及粪便3H-胆固醇放射活性在不同时间点均有降低，表示肥胖小鼠体内胆固醇逆转运下降。同时，48小时粪便3H-胆固醇放射活性在两组的差异大于48小时血清3H-胆固醇放射活性在两组的差异，说明肥胖小鼠从血清到粪便的胆固醇转运受损更加严重，提示肥胖对肝脏参与的胆固醇逆转运影响更突出。而肥胖状态下，脂肪细胞是通过何种脂肪因子，如何影响肝脏HDL代谢尚不清楚。 Wueest等人的研究发现，选择性敲除脂肪组织中的凋亡信号通路Ras基因，能减少高脂饮食诱导的细胞因子（如IL-6）升高，更重要的是显著减轻脂肪肝和明显增加肝脏对胰岛素的敏感性[13]，提示高脂饮食导致的脂肪细胞凋亡通路激活是体内炎症反应和肝脏胰岛素抵抗的关键因素之一。无独有偶，另外一项近期发表在Science的研究也证实，选择性敲除脂肪组织中的应激信号通路JNK1基因，能阻断高脂饮食诱导的脂肪组织炎症反应（IL-6升高）和肝脏的胰岛素抵抗[14]，提示肝脏是脂肪组织作用的主要靶点，支持脂肪细胞与肝细胞之间存在交互作用，而IL-6是重要的介导之一。综上所述，我们推测：肥胖状态下，脂肪细胞可通过旁分泌脂肪因子影响肝脏HDL代谢相关蛋白的表达和对HDL胆固醇的摄取，从而影响胆固醇逆转运。 除HDL代谢外，肝脏也是TG代谢的主要场所之一。肥胖状态下，过多的TG沉积在肝脏，致脂肪肝形成，但其分子机制尚不完全清楚。近年来研究发现，DNA断裂因子相似蛋白(CIDE)家族是机体能量平衡及脂质代谢的重要调节因子，与代谢综合征、肥胖及脂肪肝等脂类代谢相关疾病密切相关[15]。CIDE家族包括三个成员：CIDE-A、CIDE-B 和CIDE-C。研究显示，敲除了CIDE-A、CIDE-B、FSP27的动物都表现出了能量释放增多，且能够抵抗饮食导致的肥胖、IR及肝脂肪变性[16]。CIDE家族定位于内质网、脂滴和线粒体，参与甘油三酯的储存、水解以及分泌等代谢过程。在生理情况下，肝脏主要表达CIDE-B，然而发生肝脂肪变性时，CIDE-A和CIDE-C的表达则上调。在肝细胞中，CIDE-B基因敲除后，固醇调节元件结合蛋白(SREBP1c)的表达明显下降，同时影响该蛋白下游的多种酶类的活性，从而增强线粒体β氧化，降低了脂肪的合成[16]。此外，CIDE-B敲除鼠分泌VLDL-TG水平减少[17]。同样，CIDE-A或CIDE-C基因敲除可增强肝细胞的β氧化，增加胰岛素的敏感性[16,18]。目前关于CIDE蛋白的上游调节因子的研究很有限。有研究表