第二第一节镇静催眠药浅析.ppt

神经细胞超极化而产生中枢抑制作用。 苯二氮卓药物作用，靶向性强，安全系数高，优于巴比妥药物 放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮卓受体。其分布以大脑皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症 苯二氮卓药物的作用强弱、持续时间与水解开环反应发生的位置、难易程度有关。与代谢关系不大。 可能与减少1,2位开环有关 4,5位双键被饱和或被并入四氢恶唑环，能增加抗抑郁作用 1.2位被并入五元氮杂环，能增加1,2位稳定性和受体靶向性，增强镇静催眠作用 地西泮的经典合成路线 自学1：地西泮合成路线的关键步骤？中间体？ 自学2：苯二氮卓药物的其他合成路线？ 苍耳子 3 第三代镇静催眠药代表药物-非苯二氮卓药物 唑吡坦 唑吡坦：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶 扎来普隆： N-乙基-N-[3-(3-氰基吡唑并[1, 5-a]嘧啶-7-基)苯基] 乙酰胺 右旋佐匹克隆： (7S)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)酰氧基]-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮 1 2 4 3 1 本课作业： 1、整理记忆巴比妥药物和苯二氮卓药物的化学命名、结构通式、理化性质和代谢作用。 2、掌握添加氢、定位氢和稠杂环命名规则 3、解释影响巴比妥药物作用的强弱、起效快慢和时间长短的影响因素。 4、解释苯二氮卓药物的结构调变对于水解性、药物作用强弱和持续时间的影响。 药物解离常数pKa：依据药物的解离常数和未解离率可以判断药物起效快慢 巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 丙烯巴比妥 异戊巴比妥 戊巴比妥 海索比妥 pKa 4.12 3.75 7.40 7.7 7.9 8.0 8.4 未解离百分数 0.05 0.02 50 66.61 75.97 79.92 90.91 巴比妥酸和5-苯巴比妥酸分别在5位碳上保留了两个和一个氢的巴比妥，生理pH值7.4 条件下，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和通过血脑屏障，故无镇静作用；而苯巴比妥为解离的分子态占50%，易被吸收和进入大脑中枢发挥作用。而且未解离比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。 b. 8.4 巴比妥药物多在肝脏代谢； 主要代谢途径是5位取代基上的氧化反应和内酰胺水解开环，再与葡萄糖醛酸和硫酸酯结合； 还有N-脱烷基、2-位脱硫 (2)巴比妥药物代谢:与药物作用时间关系 (2)巴比妥药物代谢: C-5取代基的氧化反应 在巴比妥结构C-5上，支链或不饱和取代基易被氧化成羟基，与葡萄糖醛酸形成结合物，溶于水后被排泄；直链饱和或苯环取代基不容易被氧化，代谢慢，停留时间长。 长效：巴比妥和苯巴比妥 中效：异戊巴比妥和环己烯巴比妥 短效：司可巴比妥和戊巴比妥 超短效：海索比妥和硫喷妥钠 易代谢作用时间短 不易代谢作用时间长 N上H以甲基取代起效快。 C2的氧以 硫取代， 起效快。 R1、R2为氢则无活性，应有2-5个碳链取代，或有一苯环取代；总碳数为4-8为最好。 长效：直链烃或芳烃 短效：支链烃或不饱和烃 解离度 脂水分配系数 2 3 4 本品主要作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮质细胞的兴奋性下降，产生镇静、催眠和抗惊厥作用。 可产生依赖性，久用成瘾，肝功能严重减退者慎用。 何首乌 地西泮 去甲地西泮 替马西泮 奥沙西泮 其他苯二氮卓药物见课本p14图2-1 苯二氮卓药物结构通式 由苯环和七元亚胺內酰胺环并合的母核 第二代镇静催眠药代表药物-苯二氮卓药物 R4 母环具有内酰胺和亚胺结构，在酸碱溶液中受热易水解，生成2-甲氨基-5氯-二苯甲酮和甘氨酸。 a. 母环水解，开环反应，发生在七元环的1,2位和4,5位，两过程平行进行。其中4,5位开环反应可逆。 b. 其中4,5位开环反应可逆，口服本品，在胃酸中开环，当开环化合物进入碱性肠道环境中，又闭合成原药。因此4,5位开环反应不影响药物的生物利用度。 代谢产物仍有活性 奥沙西泮 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 人体神经系统 神经系统 中枢神经 脑：延髓、脑桥、中脑、间脑、小脑、大脑 脊髓 周围神经 按解剖分 脑神经（12对） 脊神经（31对） 按功能分 感觉（传入）神经 运动（传出）神经 躯体运动神经（支配骨骼肌） 植物性神经（支配内脏器官）： I-嗅II-视III-动眼IV-滑车V-三叉VI-展VII-面VIII-前庭IX-舌咽X-迷走XI-副XII-舌下 颈N8对，胸N12对，腰N5对，骶N5对，尾N1对 植物性神经 交感神经 副交感神经