第1讲（药代动力学）.ppt

通知 请注意： 药代上计算机开始时间等待老师通知！ 药物代谢动力学 刘晓东 xdliu@cpu.edu.cn 第一章 概述 一、 术语 药物代谢动力学：pharmacokinetics，PK 药物动力学、药代动力学、药动学 二、.什么是药物代谢动力学？ 体内过程：Absorption, distribution, metabolism, excretion：ADME PK 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢等规律的一门学科。 口服给药后，可以得到不同时间的血药浓度(C)-时间（t)数据,建立数学模型，得到函数方程C=f(t,Dose)。 三、 ADME 吸收 1）定义：absorption 从给药部位进入血液循环过程。 衡量指标： 吸收程度和速度 2) 影响因素： A 给药途径与部位 常用的途径: intravenous injection, i.v. intramuscular injection, i.m. oral administration, p.o. First pass effect 首过效应，首过代谢，第一关卡效应, 首关效应 口服给药：药物在肠壁和肝脏中分解代谢，使进入血液中药物的量减少。 1） 被动扩散 (passive processes, passive diffusion ) (1) 顺浓度梯度转运。 (2) 药物无选择性，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关 (3）无饱和现象。 (4）无竞争性抑制作用。 2） 特殊转运过程(specialized transport process) 逆浓度差转运; 常需要能量; 有饱和性; 有选择性; 竞争性. 3）易化扩散（facilitate diffusion）属于载体转运过程.不需要能量. 4) 其他 孔道转运 C 药物及制剂 药物本身性质： 解离度, 溶解度，晶型等。 制剂： 制剂类型 常释制剂 缓、控释制剂 赋形剂及类型 D 疾病 胃肠 肝疾病 肠道菌群丛紊乱 E 药物相互作用 1）改变肠腔pH, 使药物的解离度发生改变； 2）改变药物的溶解度； 3）影响胃肠蠕动或胃排空； 4）形成复合物； 5）吸附剂作用； 6）抑制前药活化； 7）竞争同一转运载体。 分布: distribution 1）定义 药物随血液分布到相应的组织器官 2）影响因素 药物 组织： 血流速度、组织大小 组织生理性屏障： blood brain barrier, (BBB)、placental barrier、blood-testis barrier. 生理性保护: 利弊分析 利: 保护内环境 弊:不利于药物治疗 药物与血浆蛋白结合率 游离分数fu fu=血浆中游离药物浓度/总浓度 1）饱和性 2）相对特异性 3）药物间相互作用 排泄：主要肾、胆汁和粪中排泄 1）肾排泄 排泄分数=尿中药物排泄量/给药剂量*100% 肾小球滤过(128 ml/min ): 血浆中游离药物 肾小管分泌（主动，载体） 丙磺舒+?-内酰胺类药物 重吸收（解离度，尿pH) 粪排泄 粪便中药物主要来源于未吸收部分、由胆汁排入肠以及药物自肠排泄； 肠上皮细胞存在外排载体 P-糖蛋白:P-glycoprotein，P-GP. 乳腺癌耐药蛋白:breast cancer resistance protein ,BCRP 多药耐药相关蛋白: Multi-drug resistance-associated proteins, MRPs 四、 药物代谢动力学在生物学科中的地位？为什么学？ 1) 新药研究与评价 好药： 安全 毒理学 有效 药效学 合适的体内过程 药动学 合适的体内过程(ADME) 1）吸收？ 2) 合适代谢途径? 肝、肾 3)合适半衰期？ 4)分布? 合适分布？ 生理性屏障： blood brain barrier, blood-testis barrier, placental barrier, 生理性屏障的利弊分析？ 无药物相互作用 相互作用往往导致危害!!! 案例 1. Mibefradil 事件 在1998年6月中旬，一名88 岁64 kg 的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服Mibefradil，在