TGF-βsmad蛋白通路课题.ppt

TGF-β受体信号通路 转化生长因子超家族 TGF-β家族 抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族 骨形态发生蛋白（bone morphoenetic protein ,BMPs）家族 苗勒管抑制物（MIS）/AMH（antimullerian hormone） 胶质细胞系来源的神经营养因子（glialcelline-derived neurotrophic factor,GDNF)等。 转化生长因子-β 转化生长因子-β（transforming?growth?factor-β,TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的超家族。TGF-β与早先报道的从非洲绿猴肾上皮细胞BSC-1所分泌的生长抑制因子是同一物。 TGF-β至少有5种异构（TGF-β1～5）， 其中TGF-β1最为常见，几乎参与了人体所有的病理和生理过程，所以与多种临床疾病有着密切的关系。 TGF-β的生物学特性 经内源性蛋白酶如弗林蛋白酶（furin）调控产生12.5kDa的TGF-β单体，再以二硫键形成有功能的同源二聚体，分子量均是25kDa. 新合成的二聚体以非共价键与一种无活性的相关肽（Latent associate peptide，LAP）形成小的无活性的休眠复合物。 TGF-β的生物学特性 LAP再以二硫键与休眠TGF-β结合蛋白（Latent TGF-β binding protein，LTBP）形成大的休眠复合物。 休眠复合物储存在血小板α颗粒中，作为体内最大的贮库，或者分泌至胞外。 TGF-β的生物学特性 外界环境的改变，如高热、剪切力、强酸、强碱和蛋白水解，均可使TGF-β从复合物中释放。 在体内，如血小板反应素可通过改变休眠TGF-β结合蛋白（LTBP）的结构，促使TGF-β从复合物中释放。 纤溶酶也可使复合物裂解释放与活化。 TGF-β受体 一、受体的分布 大多数细胞表面存在三种TGF-β受体蛋白，受体密度最高的是肾小球和肝脏。 TGF-β受体 二、受体的分类 依据电泳迁移率分别命名为Ⅰ 型、Ⅱ 型、Ⅲ 型。 1、 Ⅰ 型和Ⅱ 型受体都属于丝氨酸/苏氨酸 激酶受体。 2、一般认为Ⅱ 型受体决定受体反应特异性。 3、在无Ⅰ 型受体存在的情况下， Ⅱ 型受体主要与TGF-β1和TGF-β3高亲和力结合，而不与TGF-β2结合。 TGF-β受体 4、 Ⅲ 型受体有两个亚型：Ⅲ 型受体无信号转导作用，其作用为与TGF-β结合并呈递到其他受体。 5、即Ⅰ型和Ⅱ型受体参与信号的转导， Ⅲ 型受体不直接参与信号转导。 TGF-β信号转导通路 1996年Massague证实Smad蛋白是TGF-β受体信号转导的中介物质。 TGF-β信号转导通路 Smad蛋白信号转导的特性 依据其结构和功能的不同分为三类： ①受体激活型Smad（receptor-activated SMADs）。其中smad-1、smad-5和smad-8结构相似。 Smad-2和Smad-3是脊椎动物TGF-β和活化素受体的底物。 TGF-β信号转导通路 ②辅助型Smad 蛋白（Co-SMADs），其成员有smad-4，它不是受体的直接底物，而是辅助第一类smad蛋白转导信号。 ③抑制型Smad 蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成员在脊椎动物中由smad-6、smad-7。 总结： TGF-β首先结合II型TGF-β受体（TβRⅡ）， 然后募集并磷酸化I型TGF-β受体（TβR I），活化的受体随后磷酸化受体激活型Smads（R-Smads），磷酸化后的受体激活型R-Smads再与辅助型的Smads（Co-Smads）即Smad4结合，形成异源寡聚体复合物，然后转位进入核内，直接与DNA结合或与其它DNA结合蛋白一起发挥转录因子作用，调节特异性靶基因的转录形成控制TGF-β反应的正反馈环路； 另一方面，抑制型Smads（I-Smads），包括Smad6和Smad7，可拮抗受体介导的Smads信号传递，形成控制TGF-β反应的负反馈环路。 TGF-β受体信号通路与临床 TGF-β信号途径在发育和生长过程中发挥着重要作用，与肿瘤的发生发展有着密切关系。 对于癌症TGF-β表现出2种不同或相反的作用。在肿瘤发生初期，它通过诱导生长抑制，起到了肿瘤抑制子的作用。 然而在肿瘤发生后期，TGFβ起到了促进肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞浸润、入侵、转移和免疫抑制的作用因此这一途径细胞间的组分失活都会导致细胞对TGF-β诱导的生长抑制和凋亡信号失调。结果细胞生长失去控制，诱发细胞癌变，促进肿瘤的恶化。目前已经在前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌、白血病等肿瘤中，发现有TGF-β信号传导途径中至少