2第5章 12中枢神经系统药物.ppt

* * * * * 作用机理： 以苯妥英的作用机理，可阻断电压依赖性的钠通道，降低Na+电流。并可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用，减少兴奋神经递质的释放。上述作用稳定了细胞膜，抑制神经元反复放电活动而达到抑制癫痫发作的疗效。 * 理化性质 苯妥英具有酸性: 结构类似苯巴比妥，具有环状酰脲结构，因互变异构成亚胺醇式显酸性 水解 * 吸湿性和酸性 钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ) * 水解性 水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别） * 白色 苯妥英鉴别反应 巴比妥类药物也与汞盐生成沉淀，但所得沉淀溶于氨试液可以区别 不溶于氨试液 * 主要代谢产物 无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外 * 三甲双酮，曾广泛用于失神性小发作。由于对造血系统毒性较大，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。 苯琥胺 甲琥胺 乙琥胺，效果最好 三甲双酮 苯妥英 结构改造： 2，4－二酮恶唑烷类结构 * 3、苯二氮卓类 苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫。 地西泮静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药物之一。 副作用：疲倦、思睡和昏睡。突然停药后的反跳作用会引起癫痫发作，长期应用会形成耐受性。 * 人们对卡马西平恨爱有加，使用不当有严重副作用，皮疹，大面积皮疹。 4、二苯并氮杂卓类 卡马西平 * 结构特点： 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构 * 改造得奥卡西平－代谢研究 10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine在体内可转化为活性的10-羟基卡马西平 Oxcarbozepine的耐受性更好 * 重点内容 苯妥英钠　 Phenytoin Sodium 卡马西平　Carbamazepine * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 一、抗癫痫药的作用机制 第二节 抗癫痫药 二、抗癫痫药物的分类 * 一、抗癫痫药的作用机制 因发病原因不清，作用机制说法各异： 1、与离子通道有关。阻断电压依赖性的Na+通道，抑制脑内神经元的异常放电； 2、提高脑内组织受刺激的兴奋阀，减弱来自病灶兴奋的扩散，产生抗癫痫作用； 3、与GABA系统的调节有关。 GABA为一抑制性神经递质，抗癫痫药为GABA转氨酶（GABA-T）抑制剂； 4、GABAB受体与癫痫发作频率有关。GABAB受体通过与G蛋白及第二信使与钙离子通道相连。通过对钙离子及第二信使的调节，可控制癫痫发作的频率。 * 1、巴比妥类及其同型物 2、乙环内酰脲类及其同型物 3、苯二氮卓类 4、二苯并氮杂卓类 5、r-氨基丁酰胺（普罗加比） 二、抗癫痫药物的分类 * 1、巴比妥类及其同型物 苯巴比妥是最早用于抗癫痫的有机 合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。 甲芬巴比妥 扑米酮/扑痫酮 苯巴比妥 非经典前药 * 1、 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates 结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被双取代 * 2、 巴比妥类药物的理化通性 （1）巴比妥类药物的互变异构 （2）巴比妥类药物的酸性 （3）巴比妥类药物的不稳定性 * （1）巴比妥类药物的互变异构 内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim * （2）巴比妥类药物的酸性 巴比妥类的酸性与分子中取代基的数目和位置有关。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。 5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。 * 巴比妥类药物的不稳定性 易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速 + CO2 * 3、巴比妥类药物的分类 长效： 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 中效： 2-8h 镇静、催眠、麻醉前给药 中效 2-8h 镇静、催眠 异戊巴比妥 环己巴比妥 短效：催眠、麻醉前给药 司可巴比妥 1-4h 戊巴比妥 2-4h 超短效: 催眠、静