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第三章 药物的结构与生物活性 Structure - Activity Relationships of Drugs 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase） 第一节 药物的结构与活性的关系 一、影响药物活性的主要因素 （Main Pharmaceutical force ） 结构非特异性药物（Structurally Nonspecific Drugs）活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系不密切，当结构有所改变时，药物的活性并无大的变化。 结构特异性药物（Structurally Specific Drugs）。靶点是不同的受体（酶、蛋白），故生物活性主要与药物结构与受体间的相互作用有关。 药效团（Pharmacophore） 是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质，具有相似的构象。 药物产生药效的两个决定性因素是药物的理化性质及药物与受体的相互作用。 二、药物的理化性质对活性的影响 （ Affection of physical and chemical properties of drug on pharmacologic activity） 药代动力学性质主要是由药物理化性质决定的，理化性质包括药物的溶解度（solubility）、脂水分配系数(partition coefficient)、解离度(degree of ionization )、氧化还原势(oxidation-reduction potentials)、热力学性质和光谱性质等。 (一)溶解度、分配系数对药效的影响 亲水性:药物如果在水中溶解度较大. 亲脂性:在水中溶解度很小。 常用lgP(脂水分配系数(partition coefficient))表示，即： P＝CO/Cw ，lgP＝lgCO/Cw 当药物结构中含有氢键的接受体官能团，以及氢键的给予体官能团时，可增加药物的亲水性。这种官能团的数目越多，药物的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以判断药物的溶解度趋势。 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环等，一般会增加药物的脂溶性。 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障，适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神经系统，活性好的药物的分配系数lgP在2.0左右。 (二)酸碱性和解离度对药效的影响 当药物的解离度增加，会使药物离子型浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收。而解离度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运，一般只有合适的解离度，才使药物有最大活性。 药物和受体间相互作用对药效的影响 （Affection of drug molecule on receptor ） 影响药物与受体间相互作用的因素有很多，如药物受体的结合方式、药物结构中的各官能团、药物分子的电荷分布等电性因素、及药物分子的构型构象等各种立体因素等。 药物与受体的相互键合作用对药效的影响 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等 药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作用部位越多，作用力越强而药物活性较好。 药物与受体作用常见的键合方式示意图 药物的各官能团对药效的影响 药物电荷分布对药效的影响 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与生物活性有密切关系。如果电荷密度分布正好和其特定受体相匹配，使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性。 药物的立体异构体对药效的影响 立体因素对药效的影响包括：药物分子中官能团间的距离对活性的影响，由于药物构型和构象不同而形成的几何异构、光学异构和构象异构对药物活性的影响。 药物基团间的距离对药效的影响 几何异构对药效的影响 对映异构体对活性的影响 构象异构体对活性的影响 药物异构体与受体的作用 相同的一种结构，因具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性 只有特异性的优势构象才产生最大活性 等效构象（ Conformational equivalence）。 又称构象的等效性 第二节 定量构效关系 (Quantitative Structure - Activity Relationships) 定量构