胆碱能药物重点.ppt

神经系统组成 拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugs 1. M受体激动剂 2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂 3. M受体拮抗剂 4. N受体拮抗剂 第一节 M受体激动剂muscarinic receptor agonists M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂 乙酰胆碱受体的分类 M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2 ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体激动剂的临床应用 M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱　Bethanechol Chloride （±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱的手性 S-异构体的活性大大高于R-异构体 生物碱类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 毛果芸香碱的稳定性 Pilocarpine的衍生药物 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂 乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明　Neostigmine Bromide 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 Neostigmine Bromide的结构特点 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine Bromide的发现 Neostigmine Bromide同型药物 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药（不是胆碱酯酶的底物） 第三节 M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 硫酸阿托品　Atropine Sulphate 托品Tropine的立体化学 托品酸的立体化学 茄科生物碱类的中枢作用：氧桥?，羟基? Atropine的半合成类似物 Scopolamine的半合成类似物 合成M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂的构效关系 1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。 合成M受体拮抗剂的构效关系 2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使