高级食品生化专题四分析报告.ppt

第二章 2、胆固醇对基因表达的调控 人体内的胆固醇可来自含胆固醇食物的摄入和胆固醇在体内的从头生物合成。机体可通过负反馈机制调节胆固醇摄入和代谢的几个关键基因，从而调控体内胆固醇的上述两个来源。 低密度脂蛋白(LDL)受体在细胞摄取胆固醇方面起着关键作用;羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶和HMG-CoA合成酶是胆固醇从头生物合成的关键控制点。细胞内胆固醇水平低时,参与胆固醇生物合成和摄取的这些基因就被激活；相反，当细胞内有充足的胆固醇时，这些基因的表达就被抑制。胆固醇对上述3个基因表达的调控包括转录和转录后两个水平。在此以转录水平调控为例，介绍胆固醇对基因表达的调控。 第二章 (1) 胆固醇对LDL受体基因、HMG-CoA还原酶和HMG-CoA合成酶基因的调控机制 LDL受体基因、HMG-CoA还原酶基因和HMG-CoA合成酶基因在启动子区均有相同的固醇调节序列，即(5′-CACC (C/G)CAC，该序列称为固醇调节(或反应)元件-1( SRE-1)。已经发现了与SRE-1结合并调节基因转录的两个转录因子，分别称为固醇调节元件结合蛋白-1 ( SREBP-1 )和固醇调节元件结合蛋白-2(SREBP-2)。SREBPs结合在内质网膜上，由4个结构域组成。 第二章 刚刚合成的SREBPs是以其前体的形式结合在内质网的膜上，并与固醇调节元件结合蛋白激活蛋白SCAP结合形成复合物。当细胞内固醇水平降低时，SREBP前体-SCAP复合物就会向高尔基复合体移动，经连续两次水解后，释放出氨基末端部分，即SCAP-SPEBP，接着SCAP-SREBP进入细胞核，形成同源二聚体后可结合到SRE上，从而激活基因转录。 当细胞内固醇浓度增高时，SCAP就会脱离SREBP二聚体，使后者失去转录活性，从而停止转录。SCAP就会回到内质网上，并重新结合刚刚合成的SREBP前体。因此认为SCAP是感受细胞内固醇水平的感受器，是调节基因转录的“开关”。 第二章 实际上胆固醇调控基因表达的途径要复杂得多。例如SRE-1并不能单独刺激LDL受体的基因转录，它要求在SRE-1附近必须有SP1结合位点。因此SREBP-1和SP1发挥协同作用，激活LDL受体启动子，以便开始转录。同样HMG-CoA还原酶和HMG-CoA合成酶，在其SRE-1附近也要求有其它辅助因子的结合位点，从而共同调节基因转录。 胆固醇调节基因表达的途径大致如下: 高尔基复合体 胆固醇 SREBP前体-SCAP复合物 两次水解 SREBP 进入细胞核形成同源二聚体 （SP1等辅助激活因子）SRE 调节基因转录 第二章 （2）实际意义： 体内的胆固醇，一方面是从食物中摄取，另一方面是胆固醇从头的体内生物合成。体外摄取胆固醇的关键控制点是LDL受体；体内生物合成的关键控制点是HMG-CoA还原酶和HMG-CoA合成酶。胆固醇对上述3个蛋白基因的表达调节途径已基本清楚，因此它的实际意义在于：为控制体内胆固醇水平，不仅可对LDL受体进行阻断、抑制HMG-CoA还原酶和HMG-CoA合成酶的活性，而且可在基因表达调控的中间环节进行控制。如对SCAP蛋白酶、SREBP、SP1等使用抑制剂，同样可降低体内胆固醇水平，从而拓宽了高胆固醇血症的预防和治疗手段。 第二章 3、脂肪酸对基因表达的调控 除了作为供能物质和构成生物膜的成分以外，膳食脂肪还可通过对基因表达的影响，对代谢、生长发育以及细胞分化发挥重要的调控作用。实际上，这种调控作用是膳食脂肪经水解变成脂肪酸而发挥作用的。尤其是n-3和n-6系列的多不饱和脂肪酸(PUFA)与基因调节之间的关系最为密切。 脂肪被肝脂酶和脂蛋白酶水解以后产生的游离脂肪酸，可通过细胞膜转运载体进入细胞。在细胞内，大多数的脂肪酸与蛋白质如脂肪酸结合蛋白FABP以非共价键形式结合；一部分经脂酰辅酶A(FA-CoA)合成酶催化形成FA-CoA；一部分仍以游离形式存在。FA-CoA和游离脂肪酸虽然在细胞内的浓度很低10μmol/g)，但却是调节基因表达的主要形