抑制treg联瘤内转染ad.gm-csf增强肝癌阿霉素化疗效果的研究.pdf

中山入学博士论文 抑制Treg联合瘤内转染Ad．GM-CSF增强肝癌阿霉素化疗效粜的研究 化疗效果的研究 专 业：外科学 博士研究生： 沈顺利 导 师： 梁力建教授 中文摘要 carcinoma，HCC)的发病率在我国居恶性肿瘤 原发性肝癌(Hepatocellular 发病率的第2位，每年约有ll万人死于HCC。外科手术切除和肝移植是目前能 够使肝癌获得根治的唯一措施，但是多数患者诊断时已届入中晚期，总体手术切 除率不足30％。且即使是手术切除成功的患者，术后复发率仍然很高，5年复发 率高达70—80％，预后极差。如何治疗术后复发、远处转移和诊断时已进入晚期 的肝癌病例，是提高肝癌患者总体生存率的关键所在。 肝癌的免疫治疗近年来发展迅速，在基础和临床前期研究中取得了令人鼓舞 的治疗成果。但和其它恶性肿瘤类似，肝癌存在着严重的肿瘤免疫微环境抑制， 大大影响了肝癌免疫治疗的效果。肿瘤免疫微环境是肿瘤免疫效应阶段的执行场 所，当免疫微环境较强时可以有效地抑制肿瘤生长，当处于耐受状态时则对肿瘤 T 的生长具有促进作用。调节性T细胞(Regulatorycell；Treg)的浸润是肘，瘤免 疫微环境抑制的重要机制之一。Treg是一类能够抑制机体免疫功能的负性调控细 胞，在维持人体自身免疫稳定和调节免疫应答过程中起着重要作用。Treg在多种 肿瘤患者的外周血和肿瘤组织呈现高表达，高表达的Treg很可能通过抑制 T 避免疫攻击进而营造了机体免疫抑制微环境状态，从而介导了肿瘤的免疫逃逸。 有关Treg同HCC的研究表明，Treg有可能成为肝癌免疫治疗的靶点之一。 HCC对化疗不敏感，且容易发生多药耐药现象，使得HCC单药或者多药联 T 中山人学博士论文 抑制Treg联合瘤内转染Ad．GM．CSF增强肝癌阿霉索化疗效果的研究 合化疗的总体有效率不足20％，当前尚无统一成熟和固定的化疗方案和治疗模 型。但是，相比于其它治疗手段，化疗具有以下独特的治疗优势：l、可以杀伤 包括肿瘤干细胞在内的增殖期细胞，范围涵盖了所有的肿瘤细胞，包括肿瘤原位 病灶及发牛远处转移的病灶；2、杀伤肿瘤细胞，减少机体的肿瘤负荷；3、杀伤 造血细胞，改变血液中细胞的稳态分布，诱导骨髓细胞增殖，导致体内淋巴细胞 亚群分布变化，特别是杀伤抑制性淋巴细胞亚群(如Treg)，降低机体免疫抑制。 传统的观点认为化疗对机体免疫功能具有显著的抑制作用，化疗和免疫治疗 两者存在冲突或者拮抗作用。近年来研究表明事实情况可能并非如此。除了直接 杀伤肿瘤细胞，减轻机体瘤荷的作用之外，化疗杀伤的肿瘤细胞可以作为肿瘤抗 cell；APC)提呈给T淋巴细胞， 原在肿瘤原位被抗原提呈细胞(Antigenpresenting 进而激活特异性抗肿瘤免疫。但足该种由化疗带来的免疫“增强”效应微弱， 不足以完全抑制残余瘤灶的生长。此外，部分化疗药物可以通过增加肿瘤组织对 CTL的渗透能力，或者通过杀伤肿瘤细胞、诱导特定肿瘤抗原暴露，进而激活 CTL等模式增强特异性抗肿瘤免疫。简言之，部分化疗药物除去固有的直接杀 瘤效应以外，还存在着免疫增强作用，如果予以合理运用，有可能和免疫治疗实现 or ehemo—immunothempy)。 综上所述，如果能够充分利用化疗的减瘤效应和“免疫增强”效应，并改善 肝癌肿瘤组织免疫微环境抑制，在此基础之上进一步提高机体对肿瘤抗原的提呈 能力，就有可能实现采用免疫化疗模式治疗肝癌的目的，为晚期肝癌的治疗提供 新的治疗策略。 鉴于此，我们拟开展以下研究：(1)通过肝癌临床标本的检测进一步确定 在