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前列腺特异性膜原新型剪接变异体psm-e的外周血定量表达检测分析及其临床意义探讨
中山大学博士论文 前列腺特异性膜抗原新型剪接变异体PSM-E的外周血定量表达检测分析及其临床意义探讨
前列腺特异性膜抗原新型剪接变异体PSM-E的外周血
定量表达检测分析及其临床意义探讨
专 业:外科学(泌尿外科)
博士研究生: 瞿虎
指导教师:丘少鹏教授
中文摘要
研究背景和目的:
前列腺癌(Prostatecancer,PCa)是欧美国家最常见的男性恶性肿瘤,其
死亡率仅次于肺癌居第二位。我国前列腺癌发病率近年来呈显著增长趋势。由于
多数前列腺癌发病隐匿,早期临床症状轻微,当症状发生时多数已有局部浸润或
远处转移,晚期PCa治疗效果欠佳。如何早期、准确的诊断前列腺癌以便早期及
时治疗日益受到重视。通过实验室诊断技术,发现一些敏感性高、特异性强与
PCa相关的指标诊断PCa是关注的焦点。
antigen,PSA)是一个组织特异性而非肿瘤特异性的标记物。前列腺特异性膜抗
membrane
原(prostate—specificantigen,PSMA)作为与前列腺癌密切相关的
细胞跨膜蛋白,是近年来前列腺癌研究的热点。PSMA仅为人正常、恶性及转移
灶的前列腺细胞所表达,具有很高的前列腺组织特异性。研究者发现PSMA在正
常前列腺组织的表达很少,在前列腺增生及前列腺癌中表达增强,且尤以前列腺
中山大学博士论文 前列腺特异性膜抗原新型剪接变异体Ps-|卜乇的外周血定量表达检测分析及其临床意义探讨
癌表达最高,逐渐认识到PSMA比PSA更具有特异性,并在研究过程中还发现它
可用于早期诊断前列腺癌及其转移癌,以及前列腺癌术后的检测。
大量组织学研究结果证实了PSMA对于前列腺癌的高特异性,但血液学检测
方面存在争议,因健康人中也可测到血清PSMA且随着年龄增长浓度升高,特别
是50岁以后升高更明显,并且健康女性血清PSMA也随年龄增长而升高及乳腺癌
患者血清PSMA水平增高,认为PSMA并非PCa的特异性生物标记,许多正常及疾
病组织与血清PSMA水平相关。在肿瘤的早期阶段就有癌细胞进入血循环,运用
高灵敏度的方法检测外周血中的PSMAmRNA的表达将有助于PCa血行播散的判断
及早期诊断。RT-PCR法可检测出外周血中少量的mRNA,具有较高灵敏度,可用
于PCa的早期诊断。这方面的研究同样存在争议,有许多研究证实PSMAmRNA检
测的真实性和可靠性明显优于PSA,其特异性和敏感性更高,同样也有研究发现
PSMAmRNA在健康人中的假阳性率达38%,认为在PCa的诊断中其临床效用低,
需另行设计特异性引物及定量分析区分循环中的前列腺细胞。
PSMA存在可变剪接现象,通过可变剪接可以改变原有蛋白的功能,并且与
肿瘤的发牛发展、侵袭转移有关。PSM-E是前期在为进行基因重组PSMA前列腺
癌疫苗的研究中,本研究组首次在世界上发现的一种PSMA新型剪接变异体,基
因序列分析及编码蛋白预测分析表明,PSM-E不同于PSMA及目前已报导的其它
剪接变异体,其基因序列编码的蛋白可能完全是一种新的细胞跨膜蛋白。而此前
已发现的剪接变异体PSM’、PSM-C、PS卅D则均位于细胞浆,缺少蛋白质的跨膜
区,属于非跨膜蛋白,缺乏PSMA原有的生物学功能及对前列腺癌诊断和治疗时
的靶细胞定位作用。
前期研究中我们发现在肾、膀胱、十二指肠、回肠、肝癌及乳腺癌肿瘤组织
中可检测到PSMA
mRNA水平在正
中检测到,PSM—E仅表达于前列腺癌而在其它器官中缺如;PS卅E
U
中山大学博士论文 前列腺特异性膜抗原新型剪接变异体PsM-E的外周血定量表达检测分析及其临床意义探讨
mRNA
高。这证明PSM—E是一种较PSMA特异性更高的前列腺标记物,组织PSM-E
表达水平可用于区分正常前列腺、前列腺增牛和前列腺癌。
既往已有研究证实外周血PSMA检测对PCa的诊断较PSA特异性更高,那么
对于剪接变异体PSM—E来说,PSY—E在PCa和BPH患者的外周血中是否表达?
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