肿瘤转移的分子基础精要.ppt

（三）血管生成与肿瘤转移 肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。 血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均 衡作用的结果 血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等 血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等 （四）纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移 纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。 由纤溶酶原（plasminogen）在PA和PAI调节生成。 （五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移 细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶解酶家族组成，称为MMPs MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转移过程中担任重要角色 MMPs可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和 膜类MMPs 特征性结构域： 氨基末端多肽 — 参与MMPs激活 催化区域片段 羧基末端血凝乳酶样结构 MMPs的种类和结构 TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明 显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出 明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。 TIMP的种类和功能 三、 关于肿瘤转移的理论 （一）解剖学的观点 以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移 乳腺癌 腋窝淋巴结 胃肠道恶性肿瘤 肝脏 阴茎癌 腹股沟淋巴结 卵巢癌 髂区淋巴结 （二）“种子-土壤”学说 肿瘤转移是特殊的癌细胞（种子）在适宜的环境（土壤）生长发展的结果 ? 心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有转移瘤。 ? 膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨组织、眼脉络膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、LLC（慢性淋巴细胞性白血病）自发性肺转移 （三）转移前微环境（pre-metastatic niche） “癌细胞转移前的早期步骤很复杂” “肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移做准备” ? Kaplan RN, Lyden D. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005 Dec 8;438(7069):820. 四、 阻止肿瘤转移的策略和手段 肿瘤转移抑制基因nm23基因治疗靶点 基因转染改变肿瘤细胞t PA/u PA的活性以阻断肿瘤转移 ras基因表达阻断 肿瘤转移的基因治疗 抗生素、维生素D3衍生物、维甲酸类、多磺基化 合物、肝素类似物及细胞外基质成分等 血小板因子4（PF4）：能使FGF丧失生物活性， TNP-470 ：是烟曲霉素类似物。 血小板反应素-1（TSP-1）：能抑制血管生长因子。 姜黄素：能抑制新生血管的形成和促进微血管崩解。 血管生成抑制剂与抗肿瘤转移 细胞粘附因子抑制剂：抗肿瘤转移 MMPs抑制剂与抗肿瘤转移 思考题： 阐述影响肿瘤转移的因素有哪些？ 根据肿瘤转移的过程和分子机制分析阻止肿瘤转移的策略和手段有哪些？ 2006.04.06 * ECM: 胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖构成. 肿瘤转移的分子生物学基础