肿瘤的过继性细胞免疫治疗及单克隆抗体与肿瘤分子靶向治疗精要.ppt

HER2具有以下重要特点：①体外试验中HER2+细胞表现致瘤特性；②HER2扩增／过度表达是肿瘤发生过程中的早期事件；③在各期乳腺癌中，HER2状态长时间保持稳定；④HER2定位于细胞膜，成为易于攻击的潜在治疗靶点 抗HER-2的单抗（ Herceptin ） 作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调。 对肿瘤细胞株可介导抗体依的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。 临床疗效：适用转移性乳腺癌。 　　　　　　　　 酪氨酸激酶抑制剂 Glivec (STI 571，Gleevec，格列卫）是瑞士诺华公司上市的一种抗白血病药物。通过抑制生长因子受体酪氨酸激酶信号转导系统而抑制肿瘤细胞生长，已成功用于慢性髓细胞白血病、胃肠基质瘤(GIST)、的治疗，显示出良好前景。 ZD1839 (Iressa，易瑞沙) 易瑞沙是一种低分子量的合成性苯胺喹唑啉，可逆转的、选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，口服有效。可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。主要用于治疗非小细胞性肺癌。采用单药易瑞沙治疗经含铂类化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：女性和未吸烟者有更好的疗效。 抑制肿瘤血管生成的靶向治疗 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重要的,一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成,抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移 肿瘤血管生成理论 1971年, Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长,防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理,抑制肿瘤血管生成的策略包括: 利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖!迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡; 利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递; 利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达。 肿瘤生长与血管生成机制 (Folkman,J.Ann. Surg., 1972) 第一步：直径大于1～2 mm3的肿瘤释放VEGF及招募 bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。 第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。 第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。 第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。 第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。 第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。 图⒈ Folkman教授的理论及血管内皮抑制素（Endostatin）的作用机理 肿 瘤 血 管 生 成 肿瘤 4. 肿瘤新生血管形成 1. 分泌血管形成因子 3. 内皮细胞增生迁移 2. 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 毛细血管出芽 临床研究较多的有内皮抑素（Endostatin）、血管抑素（Angiostatin）、基底膜金属蛋白酶（MMP）抑制剂和其他抗VEGF的药物如抗血管内皮生长因子的单克隆抗体Avastin。美国FDA在2004年已经批准用于结直肠癌的一线治疗。 Avastin 与Lucentis 肿瘤单克隆抗体靶向治疗的缺点 ??一是实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障；大多数实体肿瘤都存在淋巴回流障碍，导致间质内压力升高，阻止了抗体进入肿瘤实质。而小部分进入实体肿瘤内部的抗体，首先遇到的是血管周围的肿瘤细胞而被结合，使得抗体无法到达距离血管较远的肿瘤细胞。因此目前应用抗体治疗大体积的实体肿瘤的疗效仍不理想。 ?二是由于治疗肿瘤的抗体需要量极多，要求产品纯度极高，目前的生物工程生产比较困难，因此其产品生产成本及价格均非常昂贵，据Genentech的报告，使用Avastin治疗10个月将花费4．4万美元，这使它几乎成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物。??  三是肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿瘤细胞某个特异性受体，而肿瘤细胞并非均一，因此单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈了肿瘤，目前一些治疗方法是在抗体中标上同位素或毒素，尽管提高疗效，但其副作用亦随着增加。因此，抗体肿瘤的药物依然路途艰辛，尚需要做大量的研究工作。 展 望 ?尽管在肿瘤抗体药物研发方面还存许多困难，但是近年来治疗肿瘤的抗体药物还是在不断取得突破性进展。统计数据显示，目前已有8个产品上市,销售抗体药物的研究开发已成为生物技术药物领域的热点。目前处于临床前期、临床I期与临床II期研究与开发的各类生物技术药物中，抗体药物的品种数量位居前列。?? 抗体