孟鲁司特中间体合成及研究和米尔贝霉素结构修饰.pdf

摘要 摘要 本论文主要是对孟鲁司特钠重要中间体(D．2．[3．[3一[2一(7．氯喹啉基)乙烯基]苯基卜3．氧代 丙基1苯甲酸甲酯的合成和天然产物米尔贝霉素的探索性结构改造进行了研究。 孟鲁司特是备受关注的白三烯受体拮抗剂之一，由美国Merck公司开发，以商品名顺尔 宁(Singular)先后在墨西哥、美国等其他国家上市。作为一种半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，孟 鲁司特是阿司匹林过敏性哮喘和运动性哮喘的治疗的一线选择。作为孟鲁司特中间体， (D．2．【3一【3。【2一(7一氯喹啉基)乙烯基】苯基]．3．氧代丙基]苯甲酸甲酯在化学合成孟鲁司特上发挥 着重要作用。本研究提供了一种更加有效的路线来合成该中间体，以间苯二甲醛为起始原料， 经过4步反应合成，总收率达到了61％。每一步产物都可以通过简单的重结晶得到纯化，极 大地方便了该中间体的工业化生产。在我们的合成路线中，先是在路易斯酸的催化作用下，间苯 二甲醛与1，3一丙二硫醇反应生成间苯二缩硫醛．接着在丁基锂的作用下间苯二缩硫醛变成酰基 负离子等价物与2．溴乙基苯甲酸甲酯反应生成2．[2．[2．【3．(1，3．二噻环己烷)苯基】．1，3．二噻环己 烷】乙基]苯甲酸甲酯．之后，在N一溴代丁二酰亚胺作用下脱去硫代缩醛保护得到2．[3．(3．甲酰基． 苯基)．3一氧代丙基】苯甲酸甲酯。最后再与与7一氯．2．甲基喹啉缩合得到终产物(国．2．【3一【3一[2．(7． 氯喹啉基)乙烯基】苯基]。3．氧代丙基】苯甲酸甲酯．终产物的结构经MS，HRMS，1HNMR，13C NMRand 2DNMR确认。 天然产物是药物创新的摇篮，许多药物都起源于天然产物。对天然产物活性成分的化学 修饰是药物发现重要手段之一。Milbemycins是天然存在的一组十六元大环内酯类化合物， 由日本Sankyo公司于1975年从链霉菌Streptomyceshygroslcopius的发酵产物中分离得到，因 其高效广谱的驱虫，杀虫活性而日益受到重视，许多经结构修饰的milbemycins衍生物具有更 好的生物活性并已经应用到实际生产中。通过以milbemycinsA4为起始原料，在活性二氧化 锰的氧化作用下得到Milbemycins A4酮，接着用醋酸铵脱水得到芳香型milbemycins，最后在 2，3一二氯．5，6一二氰对苯醌的作用下得到了芳香milbemycins的一种新型衍生物，其生物活性表 现为较好的抗菌活性，抗癌活性很低。在此基础了我们继续对这种新型milbemycins衍生物 的C-13位进行了结构修饰，以期得到滑|生更好的新型化合物。此研究得到的终产物经MS． NMRand2D HRMS，‘HNMR,¨C 并有望将milbemycins改造成人用抗生素，有很大的创新意义和一定的实际应用价值。 关键词：白三烯受体拮抗剂；孟鲁司特；中间体；合成：天然产物；milbemycins：化学修饰 Abstract !鼍詈曼皇墨!!皇曼!皇曼!皇曼!皇鼍曼皇!鼍皇詈皇暑詈!詈皇!兰鼍!詈!皇曼皇皇曼皇鼍暑皇量暑兰鼍詈詈鼎鼍詈!皇皇曼皇!詈皇曼詈曼鼍皇!曼皇!皇!曼!!!鼍皇!曼皂 ofaS Intermediate Synthesisignificant ofMontelucast andTheStructuralModificationof Milbemycins Abstract Thisthesiswerefocusedonthe of syntheses intermediateofMotelukastsodium．andthe ethenyl]phenyl]一3-oxopropyl]benzoate，thekey structuremodification whichwerenatural exp