霉酚酸酯在小儿继发性肾小球疾病中的临床应用(论文资料).docVIP

霉酚酸酯在小儿继发性肾小球疾病中的临床应用 作者：王宝宏 唐慎华 马莲美 作者单位：滨州医学院附属医院儿科 滨州市 256603 【关键词】 霉酚酸酯；狼疮性肾炎；过敏性紫癜肾炎；儿童 继发性肾小球疾病指继发于全身疾病而同时累及肾脏以肾小球病变为主的病变，在小儿时期最主要的是继发于系统性红斑狼疮、过敏性紫癜及乙型肝炎病毒感染三大类。长期以来，糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤及环孢素A素等传统免疫抑制剂在继发性肾小球疾病治疗中取得一定成效，但它们能引起感染、骨髓抑制、肝肾毒性、继发性恶性肿瘤及性腺损害等严重副作用，因此在小儿应用受到限制。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）是一种新型免疫抑制剂，具有选择性作用于淋巴细胞且副作用较小的优点，近年已越来越多的应用于小儿继发性肾小球疾病，并取得了较好效果，本文将其作用机制、临床应用及副作用作一阐述。 1 MMF的作用机制 1.1 抑制T、B淋巴细胞增殖 MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制活性的产物霉酚酸（MPA），MPA是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）非竞争性、选择性和可逆性的抑制剂，而IMPDH是鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的一种限速酶，由于T、B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的合成高度依赖经典途径而缺乏补救途径，故MPA阻断经典途经后可抑制T、B淋巴细胞DNA和RNA的合成，使细胞分裂周期停留在G1期，从而抑制淋巴细胞增生。且淋巴细胞增殖越活跃，MMF的抑制作用越强［1，2］。 1.2 抑制活化B淋巴细胞产生抗体 体外实验证明，低浓度的MMF可抑制活化的多克隆B细胞产生抗体，抑制脾细胞对破伤风毒素的反应［3］。动物实验表明，MMF可抑制大鼠和小鼠抗羊红细胞抗体的产生。在NZB×NZWF1小鼠狼疮动物模型中，MMF能抑制抗dsDNA抗体产生［4］。国内胡伟新等［5］对确诊的IV型狼疮性肾炎患者应用MMF治疗中，发现血清中各种自身抗体产生迅速减少，ANA、抗dsDNA滴度下降并转阴。 1.3 抑制细胞表面粘附分子的合成 细胞表面粘附分子是富含甘露糖或岩藻糖的糖蛋白，它们参与免疫应答的起始阶段和效应阶段，介导淋巴细胞与抗原递呈细胞或靶细胞的相互作用，参与介导炎症中白细胞的外渗。体外研究表明，MPA能抑制活化淋巴细胞富含甘露糖寡糖的合成，抑制活化淋巴细胞与内皮细胞的粘附；研究还证实，MPA能强力抑制单核细胞与内皮细胞的粘附能力［6］。国内王金泉等［6］观察了15例难治性狼疮肾炎肾组织中MMF治疗前后粘附分子表达的结果，MMF治疗后肾小球ICAM-1与VCAM-1表达较治疗前显著减少，从组织学上证实了MMF能抑制肾脏局部粘附分子的表达。 1.4 抑制其他类型细胞增生 现有研究已证实MMF对系膜细胞及平滑肌细胞有抑制作用。体外实验表明，MPA能抑制有丝分裂原活化的平滑肌细胞及系膜细胞的增殖，并呈剂量依赖效应［8］。此外，MPA还能抑制血管平滑肌细胞、血管内皮细胞及纤维母细胞的增殖［9］。国内刘洁等［10］通过建立体外内皮细胞血管发生模型，发现MMF对血客内皮细胞体外血管发生有较强的抑制作用；此外，MMF还能显著抑制血管内皮细胞增生和迁移能力。 1.5 对炎症介质的影响 MMF抑制脾单核细胞合成Th1细胞因子、Γ干扰素（IFH-Γ）和肿瘤坏死因子-Α（TNF-Α），但对白介素-6（IL-6）无抑制作用。在已注射细菌内毒素的小鼠，MMF可抑制TNF-Α和一氧化氮（NO）的释放，促进IL-10的产生，降低死亡率，表明MMF有直接的抗炎作用［１１］。 2 MMF治疗小儿继发性肾小球疾病的临床应用 2.1 MMF治疗小儿狼疮性肾炎 借鉴MMF治疗成人狼疮性肾炎的成功经验，国内已将MMF试用于小儿狼疮性肾炎。高远赋等［12］报道应用MMF治疗2例小儿狼疮性肾炎，病理诊断为IV型狼疮性肾炎，在甲基强的松龙冲击后，改口服霉酚酸酯，剂量0.15 g每日2次，2例患儿分别于口服治疗第23天和1个月后患儿尿蛋白转阴，第53天和第45天后检查血ANA、抗dsDNA抗体、抗SM抗体均转阴，血浆补体水平恢复正常，血沉降低，且疗程长达6个月及9个月，未见任何毒副作用。Weber等［13］报道18例肾移植患儿MMF每日用1 200 mg/m2与成人2　g/d的药物动力学相似。付元凤等［14］借鉴MMF用于器官移植和成人治疗狼疮肾炎的剂量，采用15～25mg/（kg·d）(最大1.0 g/d)分2次口服治疗4例小儿狼疮肾炎，肾脏病理活检3例为IV型，1例为V型。结果4例患儿3月后所有临床症状和体征（发热、面部蝶形红斑