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HIV及治疗方法研究介绍 吴雪薇 121140059 生命科学学院 摘要：HIV有HIV—1和HIV—2两种类型，现在全球流行的HIV以HIV—1为主，对其的研究也较多。“免疫活化—细胞凋亡论”是一种关于HIV感染致病性和AIDS发病机制的新观点，其主要观点是“普遍性免疫活化→细胞增殖→活化诱导细胞死亡和自主性细胞凋亡→细胞丢失”模式。以miRNA为主的RNA干扰技术被广泛应用于抗HIV感染研究，HIV的pol基因是重要的作用靶点。HIV—1蛋白酶对HIV的生命循环过程十分重要，对应的蛋白酶抑制剂将成为抗HIV感染的有效药物。核酶可以特异性切割HIV病毒靶分子，并促进靶分子mRNA的裂解，这种基因疗法是抗HIV感染的另一有效方法。 关键词：HIV 发病机理 RNA干扰技术 miRNA 蛋白酶抑制剂 核酶 基因疗法 一、引言 1981年一种新的病症——获得性免疫缺陷综合征（AIDS，艾滋病）首次被发现，1983年，其病原体——人类免疫缺陷病毒（HIV）被确证。至今已有30年的时间。在过去的30年里，HIV在全世界广泛传播，也有无数的科学家在尽力研究它的感染与发病机理以及如何治愈和预防。迄今为止已有不少的研究成果，但仍不能从根本上解决艾滋病，艾滋病仍然是人类健康的巨大威胁。本文将对艾滋病及其发病机理做简单的介绍，并从RNA干扰技术、蛋白酶抑制剂、核酶与基因治疗方面对艾滋病治疗的研究做介绍。 二、艾滋病简介 （一）艾滋病 艾滋病，全称获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是由逆转录病毒HIV（人类免疫缺陷病毒， human immunodeficiency virus ）引起的。其传播途径为：性传播，血液传播和母婴传播。其中，最主要的是性传播，HIV通过性交传播占全球HIV感染的3/4。感染艾滋病的人，全身的特异性免疫功能瘫痪，病人常伴有HIV消瘦综合征或营养不良。 （二）HIV病毒 现在发现的HIV血清型有两种，为HIV—1和HIV—2。现今全球范围内占优势的是HIV—1。两种病毒以同一种传播方式传播，且能导致临床上难以区分的AIDS症状。但是，HIV—2不如HIV—1容易传播，并且HIV—2的潜伏期也较长。HIV—1是一种人类逆转录酶病毒，基因组长度大约为9.3kb，包含3个结构基因和6个调节基因，编码16个蛋白。 与其他传染病比较，HIV从感染到发病的间隔普遍较长，人与人之间也大不相同。大约50%的感染在起始感染的10年之内发展为病症。一个人一旦患了AIDS，其平均存活时间大约在1年到3年之间，并受诸如暴露于机会性感染和卫生保健的获得等因素的影响。 （三）HIV增殖过程 HIV增殖包括五个阶段：（1）吸附：HIV进入人体血液与T4淋巴细胞上的受体CD4糖蛋白结合。（2）侵入和脱壳：HIV经细胞吞食作用脱去衣壳进入细胞质。（3）生物合成：以病毒RNA为模板，反转录及合成病毒双链DNA，双链DNA转移进细胞核内整合至宿主染色体上成为原病毒，一旦受感染细胞被激活，原病毒DNA立即转录出病毒的RNA及合成蛋白质。（4）组装：在细胞质中组装成新的病毒粒子。（5）释放：以出芽方式从细胞释放。 三、HIV感染发病学 （一）高效抗逆转录病毒疗法（HAART） HAART是迄今为止建立的一种对抗HIV的疗法，它的问世使HIV母婴垂直传播大幅度下降。然而，HAART的使用仍存在较大问题：由于病毒突变而产生耐药性；由于病毒潜伏药物无法发挥作用；一旦停药，血浆病毒载量会大幅攀升；药物毒副作用明显。这些问题归因于人们对HIV和人体免疫系统相互作用缺乏真正意义上的了解。 （二）新的观点 一种关于HIV感染致病性和AIDS发病机制的新观点： “免疫活化—细胞凋亡论”。 原先关于CD4+HTL的丢失机制有两个学说：一是直接论：由于HIV感染CD4+HTL而直接杀伤CD4+HTL，从而导致CD4+HTL死亡而丢失；另一个是间接论：由于免疫系统对HIV的感染产生异常反应，从而导致包括感染和非感染的CD4+HTL、CD8+CTL等细胞的结构和功能异常，从而导致CD4+HTL死亡而丢失。这两种机制均能发生作用，但近来支持后者的证据越来越多。 人体中，CD4+、CCR5和R4是HIV的细胞受体，AIDS的形成和发展过程实质上是HIV对宿主免疫系统的不断破坏和宿主的免疫应答失去清除感染的HIV能力的过程。 “免疫活化—细胞凋亡论”认为：HIV病毒基因组所编码的病毒蛋白，以抗原和超抗原的形式反复刺激免疫细胞，造成一个慢性免疫活化状态，通过活化诱导细胞死亡和活化T细胞自主死亡机制，加速T细胞的删除；HIV病毒基因组所编码的促凋亡蛋白，通过肿瘤坏死因子受体（TNFR）细胞凋亡信息途径和线粒体细胞凋亡信息途径，导致病毒感染和未感染的T细胞凋亡，最终导致CD4+HTL数量大幅减少