GSK3+β在危重疾病中地研究进展.pdfVIP

近年来，对肺损伤、脓毒症、胰腺炎、缺血再灌注损伤等危晕病的研究取得了一定的进 展，但临床上死亡率仍然很高。这些危重病的发生和发展与炎性反应严重失衡有密切关系。 目前，针对炎症反应的调控治疗(如糖皮质激素、细胞因子抗体或拮抗剂)尚未取得满意 效果。许多的体内外研究发现：糖原合成酶激酶．3(GsK．3)通过作用于其下游底物(如NF— KB、cREB等)来调节一些炎症介质的生成，进而平衡促炎反应和抗炎反应。因此，对GsK3 的调节有可能成为治疗这些危重病的新靶点，本文就Gsl(3在危莺病中的地位和作用做一综述。 一、GSK3的结构、功能、调节 (一)GSK．3的结构和功能 GsK．3 GsK一3 B在催化领域有93％的同源性，但由于在N末端和C末端结构上的不同使得其功能不 合成酶磷酸化而抑制其功能，使糖原的合成减少。随着对GsK．3的不断研究，发现糖原成合 酶并不是其唯一的底物。受GSK．3调爷的底物有多种，其中比较重要的有微管相关蛋白、 录因子。目前认为GSK．3是调节细胞功能的一个重要成分，包括调节细胞的分化、凋亡、极 性、迁移以及基因的表达。另外，它还与精神紊乱性疾病、糖尿病、Alzheimer’s病以及癌 症等多种疾病过程相关。最近一项新的发现表明：GsK酶．3参与炎症的进程，不同于GsK一 3仅的是GsK．3 p影响转录因子NF—KB的活性。因此，在调节炎症方面，抑制GSK．3p可能 扮演着一个重要的角色。炎症是一些疾病(如脓毒症、急性肺损伤等)发病的重要因素， 所以抑制GsK一3B有可能对这些疾病产生有益的影响。 (二)GSK．3的调节 GsK一3是一种苏氨酸／蛋氨酸激酶，在静止的细胞中处于活性状态。目前认为有四种机 制调节GSK一3的活性。 和GsK一3 Bser9)磷酸化后活性被抑制。这种磷酸化可被直接因素和间接因素调控，如：一 些药物(特异性抑制剂TDzD一8，非特异性抑制剂丙戊酸钠等)可直接使GSK一3Bser9磷酸 化而抑制其活性；GSK．3B也可被上游的信号所调控而间接失活，一些激酶如丝裂原活化 蛋白激酶B(Akt)参与了对GSK一3B调节的信号传导，其中由胰岛素或其他生长因子诱导 的磷酯酰3磷酸激酶／蛋白激酶B(P13l(／Akt)信号通路的激活是GSK一3B的一个主要调节因 214 279和GSK．3 过酪氨酸(Tyr)残基磷酸化(GSK一3仪耐rBTyr216)增加它的催化活性，但 这种调节机制还不清楚。 2．GsK一3的活性也可通过控制它在细胞内的定位来调节，GsK一3很大程度上被认为是 存在于细胞质的一种酶，但它可进人亚细胞的一些区域，如进入细胞核或线粒体，而且在 这些区域GsK一3有很高的活性。只有进入核内的GSK．3才能够使各种各样的底物磷酸化，包 括几个转录因子(NF—KB、cREB等)。 GsK一3结合后催化ser9磷酸化而抑制GSK一3的活性。 4．GsK．3的活性受到它的底物磷酸化状态影响，这是因为大多数GsK．3的底物在被磷 酸化之前要经过预磷酸化，通常由一些激酶来完成。这种预磷酸化是很有必要的，它提高 的磷酸化后，大大提高了GSK．3对Gs磷酸化的有效性，因而使GsK一3的活性相对提高。 二、GSK一3的抗炎作用及其机制 (一)GSK．3与促炎因子和抗炎因子 多种炎性细胞因子参与肺损伤、脓毒症、胰腺炎、缺血再灌注损伤等危重病的发生和 发展，由单核一巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子．a(TNF-a)、白介素一l B(IL．1B)具有 触发进一步炎症反应的作用，因此对TNF．a、IL．1B的调节很关键。有研究表明：GSK．3 能够不同程度的调节促炎和抗炎细胞因子的生成。在用LPs刺激的人单核细胞中，LPS通过 量生成TNF．a、IL．16、IL．12等促炎性细胞因子，而抗炎细胞因子IL一10生成减少。在存 1B、IL．1 GsK．3 B失活)的情况下，抗炎细胞因子IL．10生成大量减少，促炎细胞因子生成增加。在 另外的一项研究中，与LPs刺激的鼠胚胎成纤维细胞相比，LPs刺激的GsK．3B缺陷的鼠的 表明GsK．3能够不同程度的调节TLR介导的