3-甲基-1-苯基-4-{4-([5-甲基-2-(4-取代芳基)-噁唑-4-基]甲氧基)-芳亚甲(苄)基}-2-吡唑啉-5-酮的设计、合成与降血糖活性.pdfVIP

VoI. 28 高 等 学 校 化 学 学报 No. 4 2 0 0 7 年4 月 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 672 ~ 677 3 - 甲基-1-苯基-4- ｛4-（［5- 甲基-2 -（4-取代芳基）- 噁唑-4-基］甲氧基）-芳亚甲（苄）基｝- 2 -吡唑啉-5-酮的设计、合成 与降血糖活性 l l 2 l l 刘 星 ，王亚楼 ，巫冠中 ，李江川 ，吴晓燕 （l. 中国药科大学药物化学教研室，2 . 药理教研室，南京2l0009 ） 摘要 设计合成了具有降血糖活性的3- 甲基-l-苯基-4-［4-［［5- 甲基-2-（4-取代芳基）-噁唑-4-基］甲氧基］-芳 亚甲（苄）基］｝-2-吡唑啉-5-酮类化合物. 用丁二酮单肟和（取代的）苯甲醛环合、氯化得到氯甲基噁唑衍生 物，与对羟基苯甲醛或香兰醛缩合，再与3- 甲基-l-苯基-2-吡唑啉-5-酮进行KnoevenageI 反应及催化氢化得到 l 目标化合物（ 和 ），共合成了l6 个未见文献报道的新化合物，并利用元素分析、IR、MS 和 H NMR 确证 ! 了化合物的结构. 初步药理试验结果表明，所合成的化合物有抑制血糖升高的倾向以及能明显加强和延长 外源性胰岛素的降血糖作用，其中化合物 b ， c 和 f 尤为突出，说明这类化合物可能有增强胰岛素敏感 ! ! ! 性的作用. 关键词 吡唑啉酮衍生物；合成；降血糖活性；胰岛素增敏剂 中图分类号 O626. 2 文献标识码 A 文章编号 025l-0790 （2007 ）04-0672-06 ［l］ 胰岛素抵抗（InsuIin Resistance ，IR ）是非胰岛素依赖性糖尿病（ 型糖尿病）的重要致病因素 ， 胰岛素增敏剂可以改善IR ，是目前 型糖尿病治疗药物的一个研发热点. 已经开发上市的药物有吡格 列酮和罗格列酮，这类药物的作用机制一般认为是激活 ［2 ］ PPAR! 受体 ，其化学结构中含有噻唑烷二 酮环，原来曾认为这是必不可少的药效基团，但是进一步的研究发现它是可以替代的. 目前关于 PPAR! 受体激动剂的研究在化学结构方面已经从TZDs 类扩展到其它结构类型，已有许多生物活性很 ［3 ，4 ］ 高的化合物正处于不同的临床阶段 . 另一方面，现代医学研究发现，许多疾病的发生与转归都与自 由基有关，尤其是非病毒性和非细菌性的疾病. 氧自由基不但影响糖尿病慢性并发症的发生和发展， 而且还参与了胰岛素抵抗，自由基在体内过量堆积，破坏胰岛细胞，干扰人体正常糖代谢系统［5 ］