类风湿关节炎研究进展.docVIP

类风湿关节炎的研究进展 【摘要】 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的以关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病， 其病理特点主要表现为关节滑膜炎，即滑膜的增生、血管翳的生成以及免疫细胞的浸润；软骨及骨的进行性破坏，最终导致关节畸形，致残率极高。目前该病的病因和发病机制尚未阐明，研究该疾病的动物模型胶原诱导的关节炎(collagenⅡ-induced arthritis，CIA)模型和佐剂诱导的关节炎(adjuvant-induced arthritis，AA)模型的建立为更好地研究此病的发病机制打下了坚实的基础。目前来看，对RA病因的研究十分流行，也做得非常深入，本篇文章我将从Th17/Treg比例失衡；单核-巨噬细胞、破骨细胞活化；DR5介导的细胞凋亡及一些对RA起重要作用的细胞因子进行论述。 【关键词】 RA；Th17；巨噬细胞；破骨细胞； DR5；TRA-8； 1、Th17细胞 1.1 Th17/Treg比例失横 RA通常被认为是一种Th1/Th2失衡向Th1漂移的疾病。 但是，在RA患者的关节中，很少能检测到Th1类主要细胞因子干扰素(IFN-γ)和IL-2。Hamburg等使用流式细胞仪检测外周血中CCR6-Thl细胞及CCR6+Thl7细胞的方法，比较了24例RA患者及12例健康对照，发现在RA患者中Thl7较Thl细胞的计数明显增高[1].同时，体外研究发现，IFN-γ显著抑制破骨细胞分化。这与通常认为的RA是Thl类疾病的理论并不相符。CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞(Treg)存在于正常人外周血和脾脏中，经TCR介导的信号刺激活化后不仅能抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖，还能抑制其免疫功能。这种功能使Treg细胞成为维持机体免疫耐受的重要调控者，其正常水平和功能有助于免疫系统对自身抗原的刺激建立良好的耐受状态，避免免疫性疾病的发生[2]。在实验动物关节炎的研究中，有人发现由于CD4+CD25+FoxP3+Treg数量减少或功能缺陷，其对自身反大量促炎因子产生，从而导致关节炎[3]。因此，Thl7／Treg细胞间的平衡受到越来越广泛的关注。这种细胞间平衡的失调的具体机制还需我们进一步研究，以便我们更好的理解RA的发病机制。 1.2 IL-17在RA中的作用 Th17细胞产生的细胞因子有IL-17(又称IL-17A)、IL-17F、IL-22、TNF-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM—CSF)以及趋化因子受体CCR6(CCL20的受体)，其中IL-17是其主要效应分子。IL-17在RA患者关节炎症中作用可能涉及以下几点：①IL-17可诱导核因子KB受体活化因子配体(RANKL)表达，破坏RANKL/骨保护素平衡(OPG)，诱导破骨细胞祖细胞向成熟破骨细胞分化，破骨增加而成骨减少[4]；②IL-17可与其受体特异性结合，刺激造血细胞因子G-CSF，引起骨髓细胞系的增生，而联系造血和免疫系统[5]；③IL-17A、IL-17F均能产生IL-17F/IL-17A蛋白异二聚体，这种蛋白异二聚体可能促进T细胞介导的免疫应答[6]；④IL-17刺激、活化滑膜细胞及巨噬细胞，刺激破骨细胞分化因子(ODF)基因表达，诱导破骨细胞祖细胞向成熟破骨细胞分化[7]。Lubbers等[8]对IL-17-/-鼠或者IL-17受体拮抗剂治疗过的鼠研究结果显示，IL-17的敲除或是IL-17受体的阻断均可抵御关节炎的发生、关节损伤及软骨和骨组织学破坏减少，可见IL-17在RA的发病过程中发挥了重要的作用，RA患者中Thl7细胞的表达水平为评价患者病情活动度及预测骨侵蚀的发生提供了新的指标，同时，以Thl7／ILl7为靶点的药物治疗将为RA的防治提供新的思路。 1.3 细胞因子与TH17的相互作用 Th17细胞是由初始CD4+T在转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）和IL-6共同作用分化的[9]。，随着研究的进一步深入，发现Thl7细胞与Thl细胞、Treg的诱导分化过程之间存在微妙的调节关系，TGF-β是诱导Treg产生，下调免疫应答的重要细胞因子，同时又是抑制Thl细胞功能活性，促进Thl7分化的重要因素[10] [11]。TGF-β对Th17及Treg的诱导倾向关键取决于免疫微环境中是否有促炎的IL-6存在。此外，TGF-β的浓度在决定T细胞向Th17或Treg分化过程中也起到决定作用，低浓度时，TGF-β协同IL-6上调IL-23R的表达，促进Th17的表达，而在高浓度时TGF-β抑制IL-23