HLA与疾病相关性的研究进展-中国医科大学.ppt

5.HLA与疾病相关性的研究方法和技术 相对危险度RR（relative risk） RR=Fp(1-Fc)/Fc(1-Fp) Fp 为患者抗原频率 Fc 为该地区正常对照组人群的抗原频率 RR 值表示某一特定HLA抗原和疾病之间的相关强度 （即有此HLA抗原的个体较没有此抗原的个体易患这种疾病的可能性） RR=1 某抗原在患者与对照组中无分布差异 某种抗原与某种疾病无关联 RR1 表示有抵抗基因 某种抗原对某种疾病有抵抗 RR4 某抗原在患者与对照组中有分布差异 某种疾病与某抗原有关联 RR值越大表示带此抗原的人患某种疾病的危险性越大 病因系数 EF ( etiologic factor ) EF=B(R-1)/ 〔B(R-1)+1〕 B 为患病人群的百分率 R 为相对危险率 该公式表示群体中病例组有百分之多少归因于HLA抗原 思考 HLA与疾病相关性的研究方法和技术有哪些？ （思考后，请在接下来的内容中验证您的答案是否准确） 基因敲除 递减杂 交技术 生物芯片 差异显示 RT-PCR 微点阵 分析 研究方法和技术 HLA与疾病相关的研究方法和技术 中国医科大学血液中心HLA实验室 赵 波 涛 HLA是位于人类第6号染色体短臂上一组紧密连锁的基因群，是目前人体中最具有多态性的遗传系统 本课将重点介绍HLA与疾病相关的研究方法和技术。在掌握了HLA结构和功能，了解了与HLA相关的疾病及相关机制的基础上，着重介绍相关性的研究方法，并做出简单的结论 课前导读 目录 学习目标 HLA分子结构和功能简介 与HLA相关的疾病简介 HLA与疾病相关性的研究方法和技术 1 2 3 4 5 HLA与疾病关联的机制 6 HLA与疾病相关性的研究结论 1.学习目标 1.1 掌握HLA分子的结构和功能方面的基础知识 1.2 了解与HLA相关的疾病 1.3 了解HLA与疾病关联的机制 1.4 掌握HLA与疾病相关性研究的方法和技术 2.HLA分子结构和功能简介 二十世纪初发现了组织不相容现象，即同种异体间进行正常组织或肿瘤移植时会发生排斥反应。后来证明这种同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答，由细胞表面的同种异型抗原诱导，这种代表个体特异性的抗原称为组织相容性抗原(histocompatibility antigen) 主要组织相容性抗原：引起强烈而迅速的排斥反应 次要组织相容性抗原：引起较弱及缓慢的排斥反应 2.1 MHC与HLA 1958年，Dausset首先发现，肾移植后出现排斥反应的患者以及多次接受输血的患者血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。这些抗体针对的靶分子即人类主要组织相容性抗原，此抗原分布于人体所有有核细胞表面。由于该抗原首先在白细胞表面发现，且白细胞是开展相关研究的最适宜材料，故人类主要组织相容性抗原被称为人白细胞抗原(human leucocyte antigen HLA) 在哺乳动物，编码主要组织相容性抗原的基因位于同一染色体上，是一组紧密联系的基因群，称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex MHC） 人类MHC称为HLA复合体或HLA基因，其编码的产物称为HLA抗原或HLA分子 HLA复合体位于人染色体6p21.31区域，DNA片段长度3600kb，占人类基因组的1/3000 2.2 HLA复合体定位及结构 按HLA基因在染色体上的排列分为三个区： Ⅰ类基因区，位于HLA复合体远离着丝点端，含122个基因座位 Ⅱ类基因区，位于HLA复合体近着丝点端，含有34个基因座位 Ⅲ类基因区，位于上述两者之间，含62个基因座位 按编码产物功能分为 经典基因：经典HLAⅠ类基因，位于Ⅰ类基因区的HLA-A，B，C基因；经典HLAⅡ类基因，位于Ⅱ类基因区的HLA-DR，DP，DQ基因 非经典基因：HLA-E，F，G基因 多基因性 高度多态性 单体型遗传和连锁不平衡 每一个体的细胞表面均表达一组结构和功能相似，但又不完全相同的HLA分子，且各具不同的抗原肽结合特性 1.复等位基因 2.多基因性 3.共显性 HLA各基因并非完全随机的组成单体型，即某些基因可能比其他基因更多或更少地连锁在一起形成单体型，从而出现连锁不平衡 2.3 HLA基因的遗传特性 2.4 HLA抗原分子的结构和功能 HLA-Ⅰ类分子 HLA-Ⅱ类分子 分布 所有有核细胞表面 APC、B细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞及其他（激活的T细胞，精子和血管内皮细胞） 结构 α1，α2，α3， β2-m α1，α2， β1 ，β2 靶细