结核药物肝损害讲稿.ppt

抗结核治疗中的药物性肝损害 药物性肝损害定义  由于药物或其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应对肝脏造成损害，即为药物性肝损害。  引起肝损害的临床常用药物有抗生素和抗菌药物、解热镇痛和抗痛风药、抗癌药和免疫抑制剂、神经精神药物、循环和消化系统药物、中草药及其它药物。其中最常见是抗结核药物。 药物性肝损害的发生机制  ★药物的固有毒性引起，有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期 ★用药者的特异体质导致,与遗传素质密切相关，再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现 。 药物性肝损害诊断标准：　 1、用药1～4周(或更长时间)出现肝损害的表现; 2、初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等; 3、周围血象嗜酸粒细胞6%; 4、巨噬细胞或淋巴细胞转化试验阳性; 5、有肝内瘀胆或肝实质损害的病理和临床征象; 6、HBsAg、抗-HBC、抗-HAVIgM、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV均阴性; 7、再次给药又发生肝损害。 如有1加上2～7中的任何2条,即可诊断为药物性肝损害。对原有肝病病情稳定,但应用某些药物后肝损害加重,也考虑与药物有关。　 肝损害的严重程度是根据血清转氨酶的最高值，按照 WHO 药物毒性反应分类标准判定 ： ★轻度肝毒性反应为 AST 或 ALT增高至正常上限值的 3-5 倍； ★中度为增高至正常上限值的 5-10 倍； ★重度为增高至正常上限值的 10 倍以上。 抗结核药物所致肝损害定义为无症状或有食欲不振、恶心、呕吐或腹痛等肝炎症状，血清 AST或 ALT 高于正常上限值的 3 倍。 抗结核药物所致肝损害的危险因素有老年 、既往肝病史、治疗前血清转氨酶升高、慢性酒精中毒、营养不良 、并用其它药物、某些遗传因素或吸毒等 。  临床症状主要有乏力、纳差、恶心、呕吐、肝区不适、肝区疼痛、腹胀、皮肤、巩膜黄染、尿黄等。谷丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素(T-BIL)、间接胆红素(I-BIL)、直接胆红素(D-BIL)等肝功能指标高于正常,B超示肝脏弥漫性损伤。 异烟肼 异烟肼对肝脏的损伤与患者的个体特异性有关，与用药剂量大小无关。一般在用异烟肼后 1-3月出现症状。利福平作为细胞色素 P450的诱导剂，可以增加异烟肼的毒性代谢产物而加重异烟肼的肝损害。 利福平 利福平在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血清胆红素水平及转氨酶水平升高，引起肝损害要为肝细胞型和胆汁潴留的混合型肝炎改变。利福平还可引起多种类型的超敏反应导致肝损害。 吡嗪酰胺 经研究发现吡嗪酰胺所致肝损害随用药剂量增加而加重，主要为肝细胞毒型损伤。多在用药后 3个月内出现肝损害，症状的轻重因用药剂量、给药方法及个体敏感性不同而相差悬殊。每日用药肝毒性大于每周 2-3次间歇用药者。 对氨基水杨酸 对氨基水杨酸所致肝损害多认为过敏反应所致。主要表现为胆汁淤积伴肝实质细胞损害。一般用药数天至数月后出现肝损害，半数病人在 15-35天之间发生。中毒症状轻重与对氨基水杨酸剂量不成比例。 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺均系异烟肼衍生物，两者引起肝损害的机理尚不清楚，过敏反应可能性大。临床上发现伴有糖尿病的结核病人接受乙硫异烟胺或丙硫异烟胺治疗时肝损害发生率高，其原因不清楚。 喹诺酮类药物 可见有巩膜和皮肤黄染，偶见有肝炎、胆汁滞留或肝衰竭，血清转氨酶和碱性磷酸酶升高,停药后可逆转。已证明肝毒性与母环N1的二氟苯基有关。 乙胺丁醇 除对视神经损伤外，个别病人也可引起肝损害，其发生率约为 0.1%。主要见于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。 临床常用保肝药物 一、维生素及辅酶类 促进能量代谢，保持代谢所需各种酶的正常活性，主要包括各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B以及辅酶A等。 二、必需磷脂类 ★细胞膜的重要组分，促进肝细胞膜再生 ★明显改善营养物质和电解质的跨膜程，增加磷脂依赖性酶类的活性。 ★与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病肝脏提供大量的能量。 常用药物: 多烯磷脂酰胆碱(易善复) 三、解毒保肝药物 ★补充肝内谷胱甘肽,保护肝细胞,利于药物生物转化。  ★抑制氧自由基和过氧化脂质形成,阻止肝细胞损伤 ★减少过敏介质形成,促进胆红素代谢  ★稳定肝细胞膜