难治性肾病糖皮质激素耐药机制的研究进展.pdfVIP

·562· 难治性肾病糖皮质激素耐药机制的研究进展* 李 瑶① 曹 灵②△ ．t,bR-,r徊 syndrome，RNS)足指激素肾病明显，说明前者体内GR与GC结合容量小，对GC亲和力 难治性肾病(refractorynephrotic 治疗无效。或激素依赖．或反复发作．因不能耐受激素的副作用 低，因此对GC的反应性低。 而难以继续用药的原发性肾病综合征，约占原发性肾病综合征 1．2 其基因结构高度同源。GC主要与GRa结合，发挥其生理及药 的30％～50％左右，是目前l临床慢性肾病中治疗最为棘手．预 理功能，GRa的密度及亲和力与GC的疗效呈正比。而GR口既 后较差的疾病。糖皮质激素(gluooeorticoid．GC)是H前治疗肾 不与(℃相结合，也没有转录活性【4J。因此在以往的研究中一 病综合征(nephroiesyndrome，NS)的首选药物，GC主要通过糖 直被忽略。近年来的研究表明G即有可能在激素受体生理作 皮质激素受体(glucocorticoidreceptor，GR)介导。GC与GR结 J研究显示，长期被认为不 合后，通过调节靶基因的表达及某些转录后作用导致生物学效 用中发挥重要作用。Bamberger等【5 应。但RNS患者对GC耐药，反复发作，迁延不愈，最终发展为具有生物活性的GRp可能是一种潜在的内源性GC效应的拮 ofrenal 抗因子。事实上，近年研究表明．不仅伞身性GC抵抗患者淋 终末期肾病(endstage disease，ESRI))。GC耐药是临床 巴细胞的G邸表达水平增高【6J，各种组织特异性(℃抵抗患者 医生最棘手的fbJ题。本文就RNS中GC耐药机制的研究进展 做一综述。 不同细胞中GR口的含量也高于对照组或对激素敏感的患者。 这些研究提示，细胞GRp的表达水平与GC抵抗或耐受之间存 l GR 在密切关系。 1．1 GR的水平降低或功能缺陷GC在体内的生物学效 应是由GR介导的．GC进入靶细胞后与胞浆中的GR结合．形 成激素一受体复合物，再进入细胞核．通过诱导基闪的表达Iiii P300是甾体类激素转录激活的关键调控因子．在细胞核 发挥生物学效应。多项结果证实GR水平与NS治疗效果呈正内限昔表达，通过与核受体及转录相关蛋自结合而起到靶基因 放大效应【7J。近来研究表明：it300以富含赖氨酸基序的高度 相关…I。Karl掣2j研究I例GC耐药患者的GR分子结构，发 保守的羧基末端与雄激素受体锌指DNA结合区域结合，使之 现GR与GC的亲和力虽JE常，但结合位点减少50％，并且GR 基冈第559号密码子发生杂合错义突变，由尿嘧啶转化为腺嘌乙酰化从『『}i促进雄激素效应的发挥Isl；P300羧幕末端富含半 呤，使异亮氨酸密码变成了天冬酰胺密码。体外实验显示，此 胱氨酸一组氨酸，与雌激素受体叫心一l端结合使雌激素受体 突变GR对野生型GR诱导的基凶转录有强大的显性抑制作 (ERa)的抑制作用归因于P300表达下调所致。由此Ⅱ『见转录 用。Ruiz等13j也在原发性GC耐药的患者中发现GR基斟的两 共激活因子P300通过核受体町有效促进激素效应发挥。张慧 种突变即：(1)DNA