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·44· 垦堕迫丝瘟盈查!!!!芏!旦 ·综述· 褪黑素抗肿瘤作用及其机制的研究进展 方华蓥许春芳 摘要：褪黑素(MT)是人体内的一种神经内分泌激素．研究表明MT对恶性肿瘤具有明显抑制作用，其 抗瘤机制复杂而广泛。此文就近年来对MT的抗肿瘤机制及其临床试验研究作一综述。 关键词：褪黑素；肿瘤；机制 DOI：10．3969／j．issn．1673—534X．2010．01．016 1959年Lerner等首次从牛的松果体分离得到微管蛋白功能，影响端粒酶活性以及抗氧化作用和 一种激素，当把这种激素饲喂青蛙时，可使深色蛙 免疫调节作用等。 皮褪色，因而命名为褪黑激素(MT)。它是一种吲2．1 直接作用 哚类激素，化学名为N一乙酰-5-甲氧基色胺，是L一色2．1．1 MT可以通过 抗雌激素作用 研究表明[43 氨酸的前体。 影响雌激素发挥抗肿瘤效应。MT仅对雌激素反应 MT主要在松果体合成，还可以由视网膜、骨 细胞(即ER阳性细胞)系有效，而对雌激素非反应 髓、胃肠道、胆汁合成，Jaworek等[11发现胃肠道分细胞(即ER阴性细胞)系无作用。MT与细胞膜受 泌MT的量甚至比松果体还要多。MT是高度水溶体的结合，抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低 性、脂溶性的物质，易透过细胞膜，MT在人体内的 cAMP水平从而对抗雌激素的作用效应；MT还可 半衰期短，不易在体内蓄积，毒性很小。约90％的 以影响雌激素调节蛋白、生长因子和原癌基因表达 MT经过肝脏代谢，还有少量经肾脏随尿液排泄。 的影响，另外，MT还能阻断雌激素一ER复合物与 MT在体内代谢实质是要将其转化为一个多功能的 DNA上雌激素反应元件之间的结合。 吲哚胺，从而发挥生物学效用。 2．1．2抗细胞增殖、改变细胞周期、促进细胞的凋 1褪黑素与肿瘤发生的关系 亡MT通过四个方面抑制肿瘤细胞：(1)MT可以 MT的分泌呈现波动性，有研究表明[21夜班工改变钙调蛋白的活性达到抗细胞增殖作用，因为钙 作者、护士、飞行服务员、无线电和电报工作者乳腺 调蛋白对M期、S期的启动有重要的作用；(2)MT 癌发生率要明显高于盲人妇女，这可能是由于在夜 也与细胞周期相关基因的表达密切相关，MT促进 间暴露于光线下，即便是短时间低强度的光线，也 细胞从GO期向S期转化，改变细胞周期；(3)MT 能使夜间MT峰值降低或使其分泌完全受到抑制， 与核受体结合，改变5一脂氧合酶活性，影响p21， 导致肿瘤的发生率增高。另外，光线的全部或部分 BSP基因的转录，从基因水平抑制细胞的增殖；(4) 的抑制能升高MT体内水平，从而解释了盲人女性 人体MT受体有两种亚型，分别为MT，和MT：， 的乳腺癌低发生率。 MT可以与其受体结合，导致a亚基分离，使三磷酸 Beniashvili等[3]回顾性分析了1978年至2003腺苷及二磷酸腺苷合成减少，导致亚油酸的含量下 年间，以色列Wolfson医疗中心的1290份临床乳腺降，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，起到抗细胞增 癌病例报告，患者均为60岁左右的女性，其中长期接 殖的作用。 触低频磁场如电脑(超过每天3h)、手机、电视、空调 等的患者乳腺导管上皮癌发生率高，可能与长期暴露 胞，发现MT呈浓度时间依赖性抑制细胞增殖，并 于低频磁场下MT合成减少有关。8()年代国外的学使癌细胞周期明显的被阻止于G1期，并使S期细 者就发现结直肠癌患者其夜间血清MT水平较低。 胞比例减少，还可使其Bcl一2表达下调，Bax表达上 前列腺癌患者血清MT生理节律的振幅降低。所以 所有导致体内MT分泌减少及其节律性破坏的因素， 细胞瘤的研究中发现，大剂量MT能使促凋亡基因如 都有可能成为恶性肿瘤的发病因素。 2褪黑素的抗癌作用机制 高，并同时降低抗凋亡基因Bcl一2